Предсказание аффинности и спектра действия лигандов ядерных рецепторов стероидных гормонов методами компьютерного моделирования

• Автор: Федюшкина, Ирина Викторовна
• Шифр специальности: 03.01.09
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 116 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ядерные рецепторы стероидных гормонов

1.2. Общая структура ЯР - доменная организация

1.3. Лигандсвязывающий домен

1.4. Представители класса

1.4.1. Рецептор прогестерона

1.4.1.1. Механизм действия

1.4.1.2. Лиганды РП
1.4.2. Рецепторы эстрогенов
1.4.2.1. Лиганды РЭ
1.4.3. Рецептор андрогенов
1.4.3.1. Лиганды РА
1.4.4. Рецептор глюкокортикоидов
1.4.4.1. Лиганды РГ
1.4.5. Рецептор минералокортикоидов
1.4.5.1. Лиганды РМ
1.5. Методы компьютерного моделирования
1.5.1. Метод ЗО-ОБАЯ
1.5.2. Метод докинга
1.5.3. Метод молекулярной динамики
1.5.4. Метод нейронных сетей
1.5.5. Методы классификации
1.5.5.1. Метод SIMCA
1.5.6. Метод PASS
ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Объекты
2.1.1. Выборки для предсказания аффинности стероидных лигандов к ядерным рецепторам стероидных гормонов
2.1.1.1. Лиганды рецептора прогестерона
2.1.1.2. Лиганды рецептора эстрогенов
2.1.1.3. Лиганды рецептора андрогенов
2.1.1.4. Лиганды рецептора глюкокортикоидов
2.1.1.5. Лиганды рецептора минералокортикоидов
2.1.1.6. Кристаллические структуры лигандсвязывающего домена ЯРСГ
2.1.2. Выборки для предсказания спектра действия стероидных лигандов к ядерным рецепторам стероидных гормонов
2.2. Методы
2.2.1. Методы построения моделей предсказания аффинности
2.2.2. Методы предсказания типа действия

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
ЗЛ. Создание моделей предсказания аффинности
ЗЛ Л. ЗО-С^АЯ модели предсказания аффинности РП к стероидным лигандам
ЗЛ .2. Моделирование комплексов лиганд/ЛСД рецептора РП и линейно регрессионный анализ
ЗЛ .3. Предсказание аффинности лигандов к РП с использованием искусственных нейронных сетей
ЗЛ .4. Предсказание аффинности прегна-В'б-пеитаранов к РП на независимой тестовой выборке
ЗЛ .5. Построение ЗО-С^АЛ моделей предсказания аффинности РЭ, РГ, РМ и РА к стероидным лигандам
ЗЛ.6. Линейные модели предсказания аффинности РЭ, РГ, РМ и РА к стероидным лигандам
ЗЛ .7. Предсказание аффиности стероидных лигандов для ядерных рецепторов стероидных гормонов с использованием искусственных нейронных сетей
3.2. Построение моделей предсказания типа действия
3.3. Программная реализация
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

несколько десятков лет. В результате необходимо найти эффективный и безопасный препарат, прошедший проверку на животных моделях и клинические испытания. Молекулярное моделирование - один из основных подходов, которые применяются при разработке новых лекарственных средств. Все методы компьютерного моделирования можно разделить на две основные группы: на основе структуры мишени (Structure-Based Drug Design - SBDD) и на основе структур лигандов (Ligand-Based Drug Design - LBDD). К первой группе методов относятся методы докинга [69, 70] и методы конструирования лекарств de novo [71]. Ко второй группе относятся методы построения моделей: фармакофорная модель [72], модель «псевдорецептора» [73] и методы количественной взаимосвязи структуры и активности (Quantitative structure-activity relationship - QSAR) [74, 75].
1.5.1. Метод 3D-QSAR
Если неизвестна структура белка-мишени, то для предсказания активности низкомолекулярных соединений используются методы QSAR [74, 75]. Эти подходы основаны на построении регрессионных уравнений взаимосвязи между биологической активностью отобранных соединений и набором различных структурных дескрипторов (конституционных, физико-химических, топологических и т.д.).
В зависимости от размерности описываемых структур молекул (одномерные, двумерные, трехмерные и т.п. дескрипторы [76]) существуют разные методы QSAR [77, 78].
Например, в ID QSAR используются в качестве дескрипторов общие молекулярные характеристики: рК;, logP и другие [79, 80].