Фармакологические свойства и радиобиологические эффекты линейных и циклических производных изотиомочевины - конкурентных ингибиторов синтаз оксида азота

• Автор: Филимонова, Марина Владимировна
• Шифр специальности: 14.03.06, 03.01.01
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Обнинск
• Количество страниц: 239 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список терминов, обозначений и сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы. Биологические и физиологические функции

оксида азота. ГШ-синтазы, регулирование их активности в

организме в норме и прн патологии

1.1. Свойства, эндогенный синтез и пул оксида азота в организме

1.2. Семейство синтаз оксида азота

1.3. Биологические и физиологические функции оксида азота

1.3.1. Участие в регуляции тонуса сосудов и других гладкомышечных клеток

1.3.2. Участие в регуляции адгезии клеток крови, защите эндотелия, сократимости и тонуса кардиомиоцитов и скелетных мышц
1.3.3. Нейромедиаторные функции
1.3.4. Участие в ангиогенезе и регенераторных процессах
1.3.5. Участие в регуляции процессов апоптоза
1.3.6. Участие в иммунных и воспалительных реакциях
1.4. Химические субстрат-подобные ингибиторы эндогенного синтеза
оксида азота
Глава 2. Материалы и методы исследований
Глава 3. Химическое строение, токсичность и ГШв-ингибирующая
активность изучаемых производных ИТМ
3.1. Обоснование химической области фармакологического скрининга
3.2. Химическое строение и физико-химические свойства изучаемых Ы^-замещснных производных ИТМ
3.3. Токсикологическая характеристика изучаемых соединений
3.4. Исследование Ж)8-ингибирующей активности изучаемых соединений
Глава 4. Исследование влияния 1М,8-замещспных ИТМ на сердечнососудистую систему нормотеизивпых крыс и животных с различными моделями гипотонических состояний
4.1. Изучение влияния производных ИТМ на гемодинамику нормотензивных животных
4.2. Изучение влияния производных ИТМ на гемодинамику животных в состоянии острого тяжёлого геморрагического шока
4.3. Изучение действия производных ИТМ на гемодинамику крыс на
модели острого эндотоксемического шока
4.4. Изучение влияния производных ИТМ на гемодинамику крыс при

гипотонии, вызванной ганглиоблокадой
4.5. Изучение действия производных ИТМ на гемодинамику крыс с рефрактерной гипотонией при эндотоксемии
4.6. Оценка перспективности разработки на основе наиболее активных производных ИТМ вазопрессорных средств
Глава 5. Исследование радиозащитных свойств изучаемых
1Ч,8-замещснных ИТМ
5.1. Радиозащитные свойства и ТЮБ-ингибирующая активность производных ИТМ
5.2. Показатели противолучевой активности и особенности радиозащитного действия изучаемых И,8-замещённых ИТМ
5.3. Исследование действия изучаемых производных ИТМ в качестве
средств профилактики осложнений лучевой терапии
5.4. Перспективность применения изучаемых производных ИТМ в качестве радиозащитных средств и средств профилактики
осложнений лучевой терапии
Глава 6. Исследование противоопухолевой и антиметастатической
активности производных ИТМ
6.1. Влияние изучаемых соединений на рост и метастазирование перевиваемой карциномы лёгких Льюис
6.2. Исследование механизмов противоопухолевой активности
изучаемых производных ИТМ
6.3. Исследование эффективности противоопухолевого действия изучаемых производных ИТМ при сочетании с радио- и химиотерапией
Заключение
Выводы
Рекомендации
Перспективы дальнейшей разработки темы
Список цитируемой литературы

СПИСОК ТЕРМИНОВ, ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ
АД - артериальное давление;
АДС, АДд - систолическое и диастолическое АД, соответственно;
Апоптоз -1 тип гибели клеток, основной тип генетически запрограммированной физиологической гибели клеток;
АФК - активные формы кислорода;
ГЭБ - гемато-энцефалический барьер;
НИМ - индекс ингибирования метастазирования;
ИР - индекс роста опухоли;
ИТМ - изотиомочевина;
Каспаза-3 - цистеиновая протеаза-3 (проапоптотический фермент);
KJ1JI - карцинома лёгких Льюис;
ЛДіб - минимальная летальная доза при однократном, внутрибрюшинном введении;
ЛД5о - среднелетальная доза при однократном, внутрибрюшинном введении;
ЛИС - липополисахарид;
М, мМ, мкМ, нМ - моль, ммоль, мкмоль, нмоль, соответственно;
МОК-минутный объём крови;
СИ - сердечный индекс;
ско - стволовые клетки опухоли;
сод - супероксидднсмутаза;
СПЖ - средняя продолжительность жизни погибших животных:
ТРО - индекс торможения роста опухоли;
УО - ударный объём;
УПСС - удельное периферическое сопротивление сосудов;
ФИД - фактор изменения дозы;
ЦВД - центральное венозное давление;
ЧДД - частота дыхательных движений;
ЧСС - частота сердечных сокращений;
ЭПР - электронный парамагнитный резонанс.
AGF - ангнопоэтиноподобный фактор роста;
Akt - протеинкиназа В;
АМР - аденозинмонофосфат;
АМРК - сАМР-зависимая киназа;
Angl - ангиопоэтин-1;
АР-1 - активирующий протеин-1 (проапоптотический фактор);
Вс1-2 - антиапоптотический протеин Вс1-2;
bFGF - основной фактор роста фибробластов;
ВН4 - (б!1)-5,б,7,8-тстрагидро-Ь-биоптерин; Са+2 - ион кальция;
СаМ - кальмодулин;
сАМР — циклический аденозинмонофосфат;
CAT - катион-аминокислотный транспортный комплекс;
Cav - кавеолин;
cGMP - циклический гуанозинмонофосфат;
cGK-I - cGMP-зависимая протинкиназа;
cScr - тирозин киназа семейства Scr;
EDRF - эндотелиальный фактор релаксации;
EGF - эпидермальный фактор роста;
FAD - флавинаденнндинуклеотид;
Fe-heme - гемовое железо;
FMN - флавинмононуклеотид;
НЬ - гемоглобин;
110-1 - гемоксигеназа-1 ;
IIsp70, Hsp90 - белки теплового шока 70, 90;
IC50 - концентрация ингибитора NOS, подавляющая на 50% активность ферментов;
IGF1 - инсулиноподобный фактор роста-1;

пространственно ассоциированными регуляторными белками, участвует в реализации различных функций: вазо- и броиходилятация, регуляция тонуса гладких мышц, сократимости миокарда и скелетных мышц, активности тромбоцитов, в регуляции нейротрансмиссии, пролиферации клеток и процессов ангиогенеза, а также проявляет цитопротективные свойства, оказывая противовоспалительное, антиоксидантное и антиапоптотическое действие. При высоких концентрациях N0, возникающих при активной экспрессии 1Ж)8 и фосфорилировании еЫОБ, нитрозолированию подвергаются не только регуляторные клеточные мишени, но нуклеиновые кислоты и многие жизненно важные ферменты. При этом N0 и его метаболиты проявляют антимикробное, проапоптотнческое, провоспалительное и цитотоксическое действие.
' цитотоксическое действие;
' оксидантный стресс;
| антибактериальное, фунгицидное, противовирусное действие;
| проапоптотическое действие;
> провоспалительное дествие;
■ стимуляция ангиогенеза;
• ингибирование клеточного дыхания.
вазо- и броиходилятация; ингибирование адгезии тромбоцитов; релаксация гладких мышц; эректильная функция; регуляция сократимости миокарда и скелетных мышц; атипичная нейротрансмиссия, синаптическая пластичность; антипролиферативное действие;
- антиапоптотическое действие;
■ противовоспалительное действие;
- антиоксидантное действие.
Рисунок 1.5 - Спектр биологических и физиологических функций оксида азота
NO способен изменять активность многих ферментов, взаимодействуя с их функционально важными группами, в первую очередь, с гемовым железом и тиолами, и таким путём оказывать влияние на многие физиологические и патологические процессы. Ярким примером heme-Fe-нитрозильной модификации является активация sGC. Присоединение NO к heme-Fe(II) регуляторной субъединицы sGC вызывает изменение структуры активного центра и конформации белка, которое сопровождается повышением каталитической активности sGC-heme-Fe-NO в десятки раз [Bellamy Т.С.,