Полиморфизмы генов репарации ДНК, клеточного цикла и апоптоза как генетические маркеры индивидуальной радиочувствительности человека

• Автор: Уржумов, Павел Валерьевич
• Шифр специальности: 03.01.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 124 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л Радиочувствительность человека

1.2 Системы поддержания целостности генома при радиационном воздействии

1.2.1 Репарация повреждений ДНК

1.2.2 Контроль клеточного цикла и апоптоз

1.3 Генетическая детерминация радиочувствительности

1.3.1 Связь генетического полиморфизма с мутациями в гене ТР

1.3.2 Связь генетического полиморфизма с хромосомными аберрациями

1.3.3 Связь генетического полиморфизма с последствиями лучевой и химиотерапии онкопатологий
1.3.4 Связь генетического полиморфизма с онкопатологиями
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1 Характеристика радиационной ситуации на реке Теча
2.2 Характеристика обследованной группы
2.3 Методы исследования
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1 Анализ частот аллелей и генотипов исследованных полиморфизмов
3.2 Связь полиморфизмов с хромосомными аберрациями и соматическими мутациями в отдаленные сроки после радиационного воздействия
3.3 Связь полиморфизмов с активностью апоптоза в отдаленные сроки после радиационного воздействия
3.4 Зависимость частоты хромосомных аберраций, соматических мутаций и апоптоза от дозы на ККМ
3.5 Взаимодействие полиморфизмов
ОБСУЖДЕНИЕ И ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЙ
TCR- T-cell receptor
TRDS - Techa river dose system
АЭС - атомная электростанция
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИИ - ионизирующее излучение
ККМ - красный костный мозг
ЛД - летальная доза
ЛГ1Э - линейная передача энергии
ОНИ - однонуклеотидный полиморфизм
ПО «Маяк» - Производственное объединение «Маяк»
РИНГ - радиационно-индуцированная нестабильность генома УНПЦ РМ - Уральский научно-практический центр радиационной медицины

ВВЕДНИЕ
Актуальность работы
Ионизирующее излучение - естественный и неразрывный спутник
эволюции жизни на Земле. И, поскольку естественный радиационный фон достаточно стабилен во времени, живые существа хорошо к нему адаптированы. Но с тех пор, как человечество начало активно использовать явление
радиоактивности в мирных и военных целях, вероятность облучения человека в дозах, превышающих естественный радиационный фон, возросла. Реальность и серьезность этой проблемы особенно отчетливо подтверждалась после таких техногенных катастроф, как сбросы радиоактивных отходов в р. Теча (1949 -1956 гг.), аварии на АЭС Три-Майл-Айленд в США (1979 г.), на
Чернобыльской АЭС (1986 г.) и на АЭС Фукусима I в Японии (2011 г).
Большинство из этих катастроф характеризовались острым облучением персонала и ликвидаторов аварий в дозах многократно превышающих естественный фон и их последствия достаточно хорошо изучены. Гораздо более сложным вопросом остаются эффекты хронического облучения населения в диапазонах средних и малых доз. Так, у жителей прибрежных сел реки Теча спустя десятки лет после облучения выявляются такие эффекты, как повышенный риск развития злокачественных новообразований, лейкозов и сердечно-сосудистых заболеваний [Krestinina L. et al. 2005], увеличение
частоты нестабильных хромосомных аберраций [Vozilova A. et al. 2013], а также числа клеток с блоком клеточного цикла, TCR-мутаций [Маркина Т. и др. 2011, Blinova Е. et al. 2012] и белка Р53 [Площанская О. и др. 2010].
Конечный эффект воздействия ионизирующего излучения определяется балансом между повреждениями генома и восстановительными процессами. Поскольку человеческая популяция генетически неоднородна, эффективность работы систем поддержания целостности генома у разных людей может существенно варьироваться.
К настоящему времени в мировой литературе накоплено множество данных, свидетельствующих о том, что точечные мутации (однонуклеотидные

Злокачественные новообразования мочевыделительной системы
Исследование 251 японских пациентов с раком мочевого пузыря и 251 здоровых людей выявило, что частота генотипа 326Cys/Cys (OGGI rs 1052133) была значительно выше в группе с онкологиями, чем в группе сравнения. Отношение шансов (OR) составило 1,85 (р = 0,02) по сравнению с генотипом Ser/Ser и 2,05 (р = 0, 01), по сравнению с Ser/Cys [Arizono K. et al. 2008].
Gangwar с коллегами обследовал 212 пациентов с раком мочевого пузыря и 250 здоровых людей. Генотип OGGI 326Cys/Cys (OGGI rs 1052133) был ассоциирован с повышенным риском развития уротелиального рака мочевого пузыря. Отношение шансов составило 2,10, при р = 0,03 [Gangwar R. et al. 2009].
Stem с соавторами провели мета-анализ модифицирующего влияния полиморфизмов генов репарации ДНК на риск развития рака мочевого пузыря под влиянием табакокурения. В анализ были включены 5282 случая рака и 5954 контроля из 13 исследований. Обнаружена слабая, но значимая связь с минорными аллелями по полиморфизмам ERCC2 rs 1799793 (OR = 1,10, р = 0,021), NBS1 rs 1805794 (OR = 1,09, р = 0,028) и ХРС rs2228000 (OR = 1,10, р = 0,044) [Stern М. et al. 2009].

Rouissi с коллегами исследовали влияние табакокурения и
полиморфизмов в генах ХРС, ERCC2 и ERCC5 на развитие рака мочевого пузыря. Было обследованно 193 тунисских пациента с диагностированным раком мочевого пузыря. Выявлена связь генотипа ХРС 939Gln/Gln с 2,09 раз повышенным риском развития указанной онкологии по сравнению с генотипом 939Lys/Lys (р = 0,03) [Rouissi K. et al. 2011].
В ходе исследования 1150 случаев карциномы мочевого пузыря и 1149 здоровых индивидов из латиноамериканской популяции выяснилось, что гетеро- или гомозиготы по полиморфизму PARP1 rs 113 6410 имели
повышенный риск развития рака мочевого пузыря по сравнению с
гомозиготами, несущими дикий аллель (OR = 1,24 95% CI = 1,02 1,51)
[Figueroa J. et al. 2007].
В работе Figueroa и соавторов исследовалась связь 39 полиморфизмов