Механизмы радиобиологического и физиологического действия химических ингибиторов синтеза биогенного оксида азота (NO)

• Автор: Проскуряков, Сергей Яковлевич
• Шифр специальности: 03.01.01
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Обнинск
• Количество страниц: 197 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Раздел 1. Обзор литературы

1.1. Физико-химические свойства оксида азота (N0)

1.2. Механизмы синтеза и обмена биогенного N

1.3. Методы регистрации N

1.4. Биологические и физиологические функции N

1.5. Роль N0 в радиобиологических реакциях

1.6. Химические ингибиторы синтеза N0: структура и активность

1.6.1. Б.М-замещенные производные изотиомочевины
1.6.2. Гетероциклические соединения, содержащие тиоаыидиновый фрагмент
Раздел 2. Материалы и методы исследования
2.1. Животные
2.2. Вещества
2.3. Облучение и комбинированное радиационно-термическое воздействие
2.4. Регистрация оксида азота (N0) методом
ЭПР-спектроскопии спиновой ловушки
2.4.1. Обработка животных
2.4.2. Приготовление спиновой ловушки
2.4.3. Приготовление образцов ткани
2.4.4. Определение содержания N0 методом ЭПР-спектроскопии
2.5. Исследование выживаемости гемопоэтических клоногенных клеток методом селезеночных
эндоколоний (КОЕ-С-8)
2.6. Определение выживаемости клоногенных клеток
в криптах кишечного эпителия
2.7. Выживаемость животных
2.8. Исследование вазотропного и антишокового
действия химических субстанций
2.9. Статистическая обработка результатов
Раздел 3. Результаты исследований
3.1. Обоснование метода и модели для исследования
продукции и обмена биогенного N
3.2. Ингибирующее действие радиопротекторов
на продукцию биогенного N0 в печени животных
3.3. Влияние гетероциклических соединений, содержащих тиоамидиновый фрагмент, на продукцию биогенного N
3.3.1. Производные 2-амино-2-тиазолина
3.3.2. Производные 2-аминобензотиазола
3.3.3. Производные 2-амино-5,6-дигидро-4(//)-1,3-тиазина
3.3.4. Производные изотиомочевины
3.4. Радиопротективное действие линейных и циклических производных изотиомочевины
3.4.1. Гемопоэтические клоногенные клетки
3.4.2. Клоногенные клетки крипт тонкого кишечника
3.4.3. Выживаемость животных
3.5. Гипертензивное действие линейных и гетероциклических производных изотиомочевины
3.6. Роль ПО-зависимых механизмов в летальном эффекте комбинированного радиационно-термического воздействия
3.7. Пострадиационная модификация выживаемости гемопоэтических клоногенных клеток
Раздел 4. Обсуждение полученных результатов
4.1. Основные особенности химической структуры ингибиторов продукции биогенного N0 8 группе линейных
и циклических производных изотиомочевины
4.2. Биологическая активность производных изотиомочевины и других модификаторов синтеза и обмена
биогенного оксида азота
4.2.1. Радиозащитное действие и липофильные свойства
4.2.2. Антигипотензивное действие
4.2.3. Ослабление летального эффекта комбинированного радиационно-термического воздействия
Заключение
Выводы
Список основных работ, опубликованных по теме диссертации
Список цитируемой литературы
Список сокращений

АФКА - активные формы кислорода и азота ГКК - гемопоэтические ютоногенные клетки ДЭТК - диэтилдитиокарбамат, f(C2H5)2C(S)S]
ИТМ - изотиомочевина
ККК - клоногенные клетки крипт эпителия кишечника
КОЕ - колоние-образующие единицы
МНЖК - мононитрозильный комплекс железа
СК - стволовые клетки
CJ1 - спиновая ловушка
СОД - супероксиддисмутаза
ТМ — тиомочевина
ЭПР - электронный парамагнитный резонанс iNOS - инду'цируемая синтаза оксида азота
b-iNOS, h- iNOS, m-iNOS, г-iNOS - iNOS быка, человека, мыши и крысы
NO - оксид азота
NOS - синтаза оксида азота

радиопротекторная активность (как по критерию выживаемости организма, так и по снижению степени повреждения других систем: органов, тканей, клеток и т.д.) у эндогенных субстанций, выполняющих в организме важнейшие биомедиаторные функции: производные индола (серотонин, мелатонин) [Blickenstaff R.T. et al., 1994; Hussein M.R. et al., 2008; Shirazi A. et al., 2007], цитокины (фактор стволовых клеток, SCF), полисахариды (липополисахарид -LPS), простагландины (PGE2) [Walden T.L., Farzaneh N.K., 1995]. Наряду с радиопротекторами, присутствие которых необходимо в организме во время облучения, некоторые соединения: LPS [Ainsworth E., 1988]; ростовые факторы - FGF2 [Haimovitz-Friedman A., 1998]. Mpl-L, Fit3-L [MacVittie T.G. et al., 1997]; 2-меркаптопропионилглицин (совместно с WR-2721) [Uma Devi P., Thomas В., 1988], естественные антиоксиданты (супероксиддисмутаза, витамины Е, А, инозин) [Gudkov S.V. et al., 2009; Weiss J.F., 1997] снижают уровень лучевого поражения при введении их животным после облучения. Многие радиопротекторы наряду с защитными проявляют и лечебные свойства и поэтому называются лечебными радиомодифицирующими соединениями. Они ослабляют радиационный мутагенез, канцерогенез, изменения в поведении при их применении после облучения [Grdina D.J.et al., 1995]. Следует отметить и тот факт, что некоторые из подобных препаратов, применяемые совместно, проявляют супераддитивную защиту от летального действия радиации (аминоэтилизотиуроний + серотонин) [Maisin J.R., Doherty D.G., 1960]. Эти данные свидетельствуют о том, что в противолучевом эффекте радиопротекторов играют роль не только подавление повреждающего действия радиационно-индуцированных ионов и радикалов, но и другие механизмы. Экспериментальные результаты указывают на существование таких «мишеней» для действия радиопротекторов как, например, индукция эндогенных радиопротективных субстанций [Mihalovic М. et al., 2009], промотирование