Синтез и основные коллоидно-химические характеристики микрокапсул рифампицина, полученных методом простой коацервации

• Автор: Сардушкин, Макар Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.11
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 110 с. : ил.

Содержание
Введение

1. Литературный обзор

1.1. Антибактериальная терапия туберкулеза

1.2. Роль рифампицина в химиотерапии туберкулеза.

Ингаляционный путь введения препаратов

1.3. Микрокапсулирование биологически активных веществ

1.3.1. Методы микрокапсулирования

1.3.2. Полимеры, используемые для микрокапсулирования БАВ

1.4. Стабилизация макроэмульсий. Факторы стабилизации

1.5. Микрокапсулирование рифампицина

1.5.1. Получение микрокапсул, содержащих рифампицин.
Морфология и дисперсность
1.5.2. Эффективность микрокапсулирования и кинетика высвобождения рифампицина
2. Объекты и методы исследования
2.1. Объекты исследования
2.2. Методы исследования
2.2.1. Методика синтеза полилактида
2.2.2. Методика определения молекулярной массы полимеров
2.2.3. Методика капсулирования рифампицина
2.2.4. Методика проведения спекрофотометрических исследований
2.2.5. Методика определения эффективности капсулирования рифампицина
2.2.6. Методика изучения кинетики высвобождения
рифампицина из микрокапсул
2.2.7. Методика измерения межфазного натяжения
2.2.8. Методика определения размеров частиц
2.2.9. Методика проведения электрофоретических исследований
2.2.10. Методика определения остаточного содержания органического

растворителя методом газовой хроматографии
2.2.11.Методика проведения 2Б-реологических исследований
2.2.12.Методика изучения противотуберкулезной активности микрокапсул рифампицина с полилактидной оболочкой
3. Результаты эксперимента и обсуждение
3.1. Получение микрокапсул рифампицина
с полилактидгликолидной (ПЛГА) оболочкой
3.2. Получение микрокапсул рифампицина
с полилактидной (ПЛА) оболочкой
3.2.1 Реологические исследования вязкости межфазного слоя
на границе хлороформ/водный раствор ПВС
3.2.2. Зависимость размеров капсул РФП от содержания ПЛА
3.2.2.1. Определение размеров частиц
методом динамического светорассеяния
3.2.2.2. Определение размеров частиц с помощью
метода оптической микроскопии
3.2.3. Зависимость эффективности капсулирования рифампицина
от содержания и молекулярной массы полилактида
3.2.4. Получение микрокапсул рифампицина,
стабилизированных ПАВ
3.2.5. Зависимость кинетики высвобождения рифампицина
от молекулярной массы, содержания полимера и рН-среды
3.2.6. Определение следовых концентраций
органического растворителя в микрокапсулах
3.2.7. Изучение противотуберкулезной активности
микрокапсул рифампицина
4. Выводы
5. Список литературы
6. Приложения
Введение
Актуальность работы. В фармацевтической промышленности микрокапсулирование биологически активных веществ используется с целью повышения эффективности, снижения токсичности препаратов. Проблема снижения токсических эффектов наиболее актуальна в случае применения антибактериальных препаратов, используемых в лечении заболеваний, требующих длительных курсов химиотерапии. Одним из примеров длительной терапии, достигающей года и более, является лечение инфекционных заболеваний легких, в том числе туберкулеза.
Туберкулёз (от лат. tuberculum «бугорок») — широко распространённое в мире инфекционное заболевание человека и животных, вызываемое различными видами микобактерий, как правило, Mycobacterium tuberculosis. Долгое время туберкулез считался болезнью третьего мира, однако статистика последних десятилетий отражает распространение заболевания и в благополучных странах. В соответствии с информацией ВОЗ, инфицировано около 2 миллиардов человек, треть общего населения Земли. В настоящее время туберкулезом ежегодно заболевает 9 миллионов человек во всём мире, из них 3 миллиона умирают от его осложнений. Инфекция поражает лёгкие, реже затрагивая другие органы и системы.
Среди немногочисленных препаратов первого ряда химиотерапии туберкулеза широкое распространение получил полусинтетический антибиотик рифамицинового ряда— рифампицин. Он высокоактивен в отношении Mycobacterium tuberculosis, подавляя ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов. В настоящее время применяется перорально или парентерально и обладает выраженной гепатотоксичностью.
Снижение длительного системного воздействия и доставика антибактериального агента непосредственно в орган-мишень - легкие, могут быть достигнуты при ингаляционном методе введения микрокапсулированных форм рифампицина, обладающих рядом

»2 Н —с —с — 1 Jn ОН Поливиниловый спирт (ПВС). Молекулярная масса 11000 Да’ Т.пл. = 220-232 °С Т.стекл. = 85 °С d420 = 1,2 - 1,3 г/см
^CHj 1 jLvcÀc/svcH* м0 і Т и‘ н‘ ^ о НА S' 5' S' V-o^ сн ^ Хсн, Г і н' 0 СИ, Ди-2-этилгексил-сульфосукцинат натрия (Аэрозоль ОТ, АОТ) (Sigma-Aldrich). Т.пл. = 173-179 °С d420 = 1,7 г/см
нох/Ч0''~Ч'0ч . Q ,°f-0^0H 0 Полиэтилен гликоль сорбит моноолеат (Твин-80). Т.кип. = 161 °С d420 = 1,06-1,1 г/см
Помимо перечисленных выше основных соединений в работе использовался ряд вспомогательных веществ. Величины pH дисперсионной среды варьировались при помощи 0,1 М растворов соляной кислоты и едкого натра Для изучения кинетики высвобождения активного компонента из микрокапсул в буферные системы с различными значениями pH и физиологический раствор использовались натрия хлорид, лимонная кислота, семиводный динатрия фосфат, калия дигидрофосфат.
В качестве растворителей использовали дистиллированную воду и свежеперегнанный хлороформ. Все реактивы имели квалификацию «х.ч.» и дополнительной очистке не подвергались (за исключением хлороформа).
Молекулярные массы всех указанных полимеров определялись вискозиметрически, согласно методике, описанной в разделе 2.2.