Реакции аминирования сополимеров глицидилметакрилата и дивинилбензола для получения плазмосорбентов

• Автор: Алдошин, Александр Сергеевич
• Шифр специальности: 02.00.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 186 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1 Липопротеиды плазмы крови и их роль в развитии атеросклероза. Методы
снижения уровня атерогенных липопротеидов
1.2 Сорбенты на основе активных углей
1.3 Модифицированный фуллереном силикагель Р
1.4 Сорбенты с гидрофобными группами
1.5 Сорбенты с анионными и амфотерными группами
1.6 Плазмоиммуносорбенты
1.7 Общая оценка методов ЛПНП-афереза
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1 Выбор полимерного носителя для получения опазмосорбентов
2.2 Методология расчета концентрации функциональных групп и молярной степени
превращения в реакциях полимераналогичных превращений (ПАП)
2.3 Разработка методики определения эпоксидных групп в сополимере ГМА-ДВБ 4?
2.4 Исследование реакции гидролиза сополимера ГМА-ДВБ
2.5 Исследование равновесия реакций аминирования сополимера ГМА-ДВБ
2.6 Сравнение эффективностей реакций аминирования сополимера ГМА-ДВБ по равновесным характеристикам и термодинамическим параметрам уравнения
Вант-Гоффа
2.7 Общее описание кинетики ПАП аминирования сополимера ГМА-ДВБ
2.8 Модель внутренней диффузии с набуханием
2.9 Двухэкспоненциальная модель с учетом неоднородности функциональных групп
2.10 Сравнительная оценка реакций аминирования сополимера ГМА-ДВБ по параметрам кинетических моделей и термодинамическим параметрам уравнения
Аррениуса
2.11 Элементный анализ аминированных образцов сополимера ГМА-ДВБ 1
2.12 ИК-спектроскопия аминированных образцов сополимера ГМА-ДВБ
2.13 Исследование морфологии структуры и внутренней дисперсности сополимера
ГМА-ДВБ и его аминированных производных
2.14 Сравнение ПАП-аминирования сополимера ГМА-ДВБ и хлорметилированных
сополимеров стирола и ДВБ
2.15 Исследование сорбционных свойств сорбентов на основе сополимера ГМА-ДВБ
для целей плазмосорбции
2.16 Определение параметров сорбции для достижения клинического эффекта
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Характеристика используемых веществ
3.2 Методики эксперимента
3.3 Экспериментальные данные
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГМА-ДВБ - сополимер глицидилметакрилата и дивинилбензола; ХМС-ДВБ - хлорметилированный сополимер стирола и дивинилбензола; ГпА - гептиламин; изо-О А - 2-этилгексиламин;
ДБА - дибутил амин;
ДГсА - дигексиламин;
ДМА - диметиламин;
ТМА - триметиламин;
ТЭтА - триэтиламин;
МЭА - моноэтаноламин;
ДЭА — диэтаноламин;
ТЭА - триэтаноламин;
ДМЭА - диметилэтаноламин;
ХС - хондроитинсульфат;
ИП - изопропанол;
ПГ - пропиленгликоль;
ПАП - полимераналогичные превращения; ст. откл. - стандартное отклонение; отн. % - относительное отклонение; мнк - метод наименьших квадратов; здм — закон действующих масс;
ММ - молекулярная (молярная) масса;
СОЕ - статическая обменная емкость;
СЭМ - сканирующая электронная микроскопия;
Метод БЭТ - метод Брюнера-Эммета-Теллера;
Метод БДХ - метод Баррета-Джойнера-Халенды;
БАВ - биологически активное вещество; тгц - триглицириды;
ОХС - общий холестерол;
ЛП - липопротеиды;
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности;
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности;
ЛПОНП - липопротеиды особо низкой плотности; сгх - семейная гиперхолестеринемия;
ИБС - ишемическая болезнь сердца;
МНО - международное нормализованное отношение; оцк - объем циркулирующей крови; оцп - объем циркулирующей плазмы.

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Одно из первых мест в ряду причин смертности населения в развитых странах занимают сердечно-сосудистые заболевания. Повышение уровня атерогенных липопротеидов низкой (ЛПНП) и особо низкой (ЛПОНП) плотности приводит к развитию атеросклеротических поражений сосудов. Так по данным медстатистики увеличение содержания на 1% атерогенных липопротеидов (ЛПНП и ЛПОНП) на 2-3% увеличивает риск возникновения сердечно - сосудистых патологий и может значительно снижать временной ресурс после замены сосудов. Однако применение эффективных медицинских технологий и устройств экстракорпоральной плазмосорбции реально ограничено дефицитом сорбентов для коррекции плазмы, обладающих необходимой избирательностью.
Ситуация осложняется и ограниченностью ассортимента полимерных матриц и носителей, способных к широкому классу полимераналогичных превращений (ПАП) и иммобилизации БАВ. Все возрастающие требования к обеспечению химической безопасности плазмосорбентов порождают ограничения применения для синтеза аффинных сорбентов БАВ животного происхождения, а также использования полимеров или жидких реагентов, обладающих токсическими или канцерогенными свойствами, что характерно для широко распространенных хлорметилированных матриц на сополимерах стирола.
Актуальными являются и исследования реакционной способности альтернативных полимерных матриц и носителей на основе трехмерных сополимеров глицидилметакрилата и дивинилбензола (ГМА-ДВБ). Несомненно, актуальной является и кинетическая оценка в широком интервале температур реакционной способности эпоксидных групп таких сополимеров в реакциях ПАП, что важно для достижения максимальных степеней превращения и концентрации активных групп в реакциях аминирования первичными, вторичными и третичными аминами.
Разработка плазмосорбентов с достаточной химической селективностью позволит создать новые лечебные технологии экстракорпоральной коррекции плазмы по ряду метаболитов и БАВ, а также делает реальной возможность за-
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Выбор полимерного носителя для получения плазмосорбентов
Полимерные носители, использующиеся в качестве твердофазных подложек для получения плазмо- или гемосорбентов должны удовлетворять ряду требований. Во-первых, они должны содержать реакционноспособные функциональные группы, которые обеспечивают высокие степени превращения при невысоких температурах и позволяют вводить в структуру полимера селективные группы или лиганды с использованием термически нестабильных биологически активных соединений. Кроме того, они должны обладать достаточной механической прочностью и правильной формой, чтобы максимально исключить вероятность попадания мелких частиц в очищаемую биологическую жидкость. Подобные преимущества могут обеспечить синтетические полимерные материалы, имеющие в своей структуре активные реакционноспособные группы.
Биосовместимые гемо- или плазмосорбенты в контакте с биологическими жидкостями организма не только не должны давать критических изменений показателей свертывания, но и не содержать реагентов, обладающих токсическим и тем более канцерогенным действием и способностью к миграции из твердой фазы. Это особенно важно, поскольку плазма обладает высокой элюирующей активностью, а полная экстракция таких реагентов из трехмерного полимера с большой удельной поверхностью затруднительна.
Для синтеза анионитов различного типа широко использовались реакции аминирования хлорметилированных сополимеров винилароматических мономеров, которые получали по реакции с монохлордиметиловым эфиром (МХДМЭ) в присутствии различных катализаторов:

При этом для уменьшения вредного воздействия МХДЭ при хлорметили-ровании использовали различные растворители (например, четыреххлористый
—не—сн
—не—сн
(схема 2.1.1)