Квантовохимическое исследование механизмов взаимодействия азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений с электровозбудимой мембраной сенсорного нейрона

• Автор: Рогачевский, Илья Вячеславович
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 117 с.

СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение

2. Обзор литературы

3. Методы расчета

3.1 Неэмпирические методы расчета

3.2 Полуэмпирические методы расчета

3.3 Методы молекулярной механики

3.4 Методы молекулярной динамики

4. Связь электронной структуры и биологической активности для пиразина и ряда его алкилзамещенных производных
5. Исследование влияния 6а- и 9а-галогенирования на геометрические и электронные параметры молекулы кортизола
6. Исследование равновесной геометрии и электронного строения молекулы дефенсина
7. Изучение пространственной структуры дипептидов вилона и тимогена
8. Исследование геометрического строения молекулы тетрапептида эпиталона
9. Заключение
10. Выводы
11. Список литературы

1. ВВЕДЕНИЕ
В последние несколько десятилетий круг задач, решаемых методами квантовой химии, существенно расширился. В настоящее время осуществляются расчеты геометрических и электронных параметров молекулярных систем, состоящих из тысяч атомов. Особый интерес вызывает приложение расчетных методов в таких областях, как биохимия и молекулярная физиология, для исследования биологически активных соединений. С помощью квантовохимических расчетов можно получить представление о пространственном строении молекул, которые по каким-либо причинам не могут быть исследованы экспериментально, рассчитать их электронные характеристики, наконец, расчетные данные могут прояснить механизм биологического действия различных молекул и раскрыть причины, по которым они проявляют биологическую активность.
В качестве примера приложения расчетов к изучению биологически активных соединений можно привести работу Коллмана и сотр. 1973 г. [1]. В этой работе исследовались геометрические и электронные параметры молекул искусственных и синтетических стероидных гормонов: кортизола и его 6а- и 9а-фторзамещенных производных и была произведена попытка нахождения такого индекса электронной структуры указанных молекул, который коррелировал бы с их экспериментально определенной биологической активностью, возрастающей при фторировании. Расчеты проводились методом €N00/2. Были получены величины зарядов атомов, входящих в состав этих молекул, изучены эффекты, вносимые замещением на распределение электронной плотности, и сделан вывод, что индексом электронной структуры, коррелирующим с биологической активностью указанного ряда соединений, является величина заряда на атоме водорода

lip-гидроксильной группы. Исходя из этого было высказано предположение, что взаимодействие рассматриваемых молекул с глюкокортикоидным рецептором осуществляется за счет образования водородной связи с участием lip-гидроксильной группы. К сожалению, эти работы не получили дальнейшего развития.
Достаточно большое число работ посвящено попыткам предложения механизма биологического действия различных соединений на основании данных об их пространственном строении, но геометрические параметры молекул, используемые в такого рода исследованиях, определялись экспериментально, а теоретические методы расчета практически не привлекались. Однако, в последнего время возрос интерес к использованию квантовохимических расчетов, хотя скорее лишь во вспомогательных целях. Примером может служить работа [2], в которой рассматривается возможный механизм рецептор-опосредованного действия летучих анестетиков — пропантиола и ряда неразветвленных алканолов. Экспериментально посредством точечных мутаций были определены аминокислоты в структурах глицинового рецептора (GlyR) и рецептора у-аминомасляной кислоты типа A (GABAa), ответственные за связывание анестетиков. Затем на основании данных о первичной структуре были построены пространственные модели частей указанных рецепторов, содержащих эти аминокислотные остатки, и проведена оптимизация геометрических параметров методом молекулярной механики в рамках программы Discover 98 с использованием потенциальной функции CFF91. Диэлектрическая постоянная среды полагалась зависящей от расстояния. Было показано, что рассматриваемые участки рецепторов формируют полость, в которую молекула анестетика может встраиваться и специфически связываться с определенной аминокислотой. С другой стороны, не исключалась возможность наличия в

Изменение скорости V* равно интегралу ускорения по времени. Изменение координат р равно интегралу скорости по времени. Кинетическая энергия (К) определяется через скорости атомов:
Гамильтониан системы является суммой кинетической и потенциальной энергий:
где р - моменты движения атомов, г - их координаты. В наших расчетах функция потенциальной энергии системы рассматривалась в рамках метода молекулярной механики с силовым полем AMBER.
Остановимся чуть более подробно на алгоритме расчетов, используемых программой HYPERCHEM. Траектория классической молекулярной динамики системы, находящейся в начальных условиях, рассчитывается на основе интегрирования уравнений движения Ньютона:
где i = х, у, z, aiA - ускорение атома А в направлении i, FiA - сила, действующая на атом А в направлении i, iA - координаты и vA - скорости атомов в декартовой системе. Начальные условия включают координаты (хо, Уо, z0) и скорости v_i/2 для каждого атома. Стартовые значения скоростей задаются случайным образом, но в соответствии с распределением Максвелла-Больцмана.
Интегрирование уравнений Ньютона осуществляется по «leap frog» алгоритму. Если v.п - начальное значение скорости (в момент времени to -