Анализ и прогноз биологической активности соединений на основе физико-химических закономерностей

• Автор: Гришина, Мария Александровна
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 250 с. : ил.

Содержание
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕОРЕТИЧЕСКОМУ

ИССЛЕДОВАНИЮ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ

1.1. Стадии действия лекарственных средств

1.1.1. Фармацевтическая стадия

1.1.2. Фармакокинетическая стадия

1.1.3. Фармакодинамическая стадия

1.1.4. Единицы измерения биологической активности

1.2. Характеристики молекул и их влияние на биологическую активность

соединения
1.2.1. Характеристики атомного состава
1.2.2. Топологические характеристики
1.2.3. Геометрические характеристики молекул
1.2.3.1. Линейные характеристики
1.2.3.2. Квадратичные характеристики
1.2.3.3. Объемные характеристики
1.2.3.4. Безразмерные характеристики
1.2.3.4.1. Пропорциональные отношения линейных размеров молекул
1.2.3.4.2. Характеристики симметрии
1.2.3.4.3. Характеристики хиральности
1.2.4. Квантово-химические и молекулярно-механические характеристики
1.3. Методы статистического анализа для исследования биологически активных
соединений
1.3.1. Классификация биологически активных соединений
1.3.1.1. Экспертные системы
1.3.1.1.1. Логические экспертные системы
1.3.1.1.2. Логико-статистические экспертные системы
1.3.1.1.3. Логико-статистические экспертные системы с нечеткой 39 логикой
1.3.1.1.4. Смешанные экспертные системы (системы здравого смысла)

1.3.1.2. Пространство главных компонент
1.3.1.3. Дискриминантный анализ
1.3.2. Методы распознавания образов для анализа биологической активности
1.3.2.1. Метод К-ближайших соседей
1.3.2.2. Метод s-окрестности
1.3.2.3. Метод потенциальных функций
1.3.2.4. Метод разделяющей гиперповерхности
1.3.2.5. Метод Айдарханова
1.3.2.6. Метод главных компонент для задач распознавания
1.3.2.7. Метод «идеальный эталон»
1.3.3. Регрессионное моделирование биологической активности.
1.4. 3D И 4D-QSAR МЕТОДЫ 5
1.4.1. Модель информационного поля
1.4.2. Использование функции радиального распределения для анализа 58 биологической активности
1.4.3. Метод фронтальных многоугольников.
1.4.4. Алгоритмы CoMFA и HASL
1.4.5. Алгоритм PARM
1.5. Методы докинга (моделирование комплексов лекарственных средств с
трехмерной структурой рецептора, определенной с помощью рентгеноструктурного анализа или ЯМР-спектроскопии)
1.6. Метод конструирования новых эффективных лекарственных препаратов - 69 DesPot
ГЛАВА 2. НОВЫЕ ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ
БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ
2.1. Таутомерно-конформационный анализ соединений
2.1.1. Метод конформационного и таутомерно-конформационного 74 моделирования соединений
2.1.2. Таутомерно-конформационное моделирование соединений с учетом 78 эффектов влияния водного окружения
2.1.3. Анализ плотности соединений в мультиконформационном приближении
2.1.4. Мультиконформационная и мультитаутомерноконформационная

модели молекул
2.1.5. Мультиконформационное и мультитаутомерноконформационное моделирование биологической активности соединений
2.1.6. Сопоставление расчетных наиболее активных таутомерно-конформационных форм с данными РСА
2.2. 31) рБАК алгоритм СопСЮ для анализа электронной структуры молекул и ее влияния на биологическую активность соединения
2.3. 30 (^БАЯ алгоритм СогЮО как метод распознавания образов лекарственных средств
2.4. Новый подход к оценке функции распределения электронной плотности молекул (АкеС^), используемый в алгоритме СопСО
2.5. Докинг соединений с использованием алгоритма В1Б/МС
2.6. Метод СоСоп для анализа комплексов лекарственных препаратов с рецептором
2.6.1. Построение зависимостей Б А от параметров взаимодействия всей молекулы с рецептором
2.6.2. Построение зависимостей БА от параметров взаимодействия активных центров молекулы с рецептором
2.6.3. Вычисление энергий водородных связей
ГЛАВА 3. АНАЛИЗ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРЕДЛОЖЕННЫХ ПОДХОДОВ
3.1. Исследование противоопухолевых средств - ингибиторов дигидрофолатредуктазы
3.1.1. Мультитаутомерно-конформационный анализ в рамках алгоритма В1Б/МС
3.1.2. Регрессионный анализ характеристик таутомерно-конформационных форм ингибиторов дигидрофолатредуктазы
3.1.3. Исследование электронного строения наиболее активных таутомерно-
конформационных форм ингибиторов дигидрофолатредуктазы
3.1.4. Докинг молекул в полости дигидрофолатредуктазы
3.2. Моделирование взаимодействия противовирусных соединений с
нейраминидазой гриппа А

искусственного интеллекта, моделирующие некоторую функцию головного мозга. Другими словами, в этих системах реализован алгоритм принятия решения экспертом. Существует 4 типа экспертных систем:
1) логические;
2) логико-статистические;
3) логико-статистические с нечетной логикой;
4) смешанные экспертные системы.
1.3.1.1.1. Логические экспертные системы
Этот класс экспертных систем [137-140] использует простые операции математической логики: сложение (или), умножение (и), отрицание (не). Результатом ответа на вопрос всегда является правда или ложь.
Рис. 1.10. Логическая экспертная система
1.3.1.1.2. Логико-статистические экспертные системы
Данный тип систем наиболее употребим [137-140]. В нем соединения исходной выборки условно делят на активные и неактивные. Затем выделяют некоторые характеристики молекул лекарственных средств (например, зарядовые, энергетические, орбитальные, геометрические). Далее по каждой характеристике находят среднее значение и вычисляют дисперсии и Г-критерии. Если полученное значение /-критерия