Физико-химические свойства механокомпозитов бетулина и его диацилов с водорастворимыми полимерами

• Автор: Маляр, Юрий Николаевич
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Красноярск
• Количество страниц: 116 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение

1 Литературная часть

1Л Тритерпеноиды коры березы и их свойства.

1.1.1 Бетулин

1.1.2 Производные бетулина и их свойства

1.2 Фармакологическая активность бетулина и его производных

1.3 Способы улучшения растворимости бетулина и его производных

1.4 Механохимическая активация твердых веществ

1.4.1 Механическая активация и ее влияние на физико-химические свойства твердых веществ.
1.4.2 Влияние механических воздействий на физико-химические свойства лекарственных веществ.
1.4.2.1 Микронизация лекарственных веществ при механической обработке.
1.4.2.2 Аморфизация лекарственных веществ при механической обработке.
1.4.2.3 Получение твердых дисперсных систем лекарственных веществ
со вспомогательными веществами при механической обработке.
1.4.2.4 Механизмы увеличения скорости растворения и растворимости лекарственных веществ при растворении твердых дисперсных систем.
1.4.3 Вспомогательные вещества в механохимии
1.4.3.1 Полиэтиленгликоль
1.4.3.2 Поливинилпирролидон
1.4.3.3 Арабиногалактан
1.4.3.4 Аэросил
1.5 Краткие выводы по литературному обзору
2. Экспериментальная часть
2.1 Реактивы и приборы
2.2 Получение механокомпозитов
2.3 Физико-химические исследования композитов
2.4 Фармакологические исследования композитов
2.4.1 Методика определения противоязвенной активности веществ

2.4.2 Методика определения противоопухолевой активности
композитов на клетках асцитной аденокарциномы Эрлиха
2.4.3 Методика определения противоопухолевой активности композитов
на раковых клетках легкого
3 Результаты и обсуждение
3.1 Физико-химические свойства механокомпозитов бетулина с поливинилпирролидоном и полиэтиленгликолем
3.2 Физико-химические свойства механокомпозитов диацетата бетулина с аэросилом.
3.3 Физико-химические свойства механокомпозитов диацетата бетулина с арабиногалактаном
3.4 Исследование растворимости композитов диацетата бетулина с полимерами в воде
3.5 Физико-химические свойства механокомпозитов дипропионтата бетулина с аэросилом и арабиногалактаном
4 Фармакологические исследования композитов
4.1 Токсикологическое исследование веществ
4.2 Исследование противоязвенной активности веществ
4.3 Исследование противоопухолевой активности бетулина и 85 механоактивированных композитов
4.4 Изучение противоопухолевой активности композитов диацетата и дипропионата бетулина с арабиногалактаном
4.4.1 Противоопухолевая активность на клетках асцитной аденокарциномы Эрлиха
4.4.2 Противоопухолевая активность на клетках аденокарциномы легкого человека (А549)
Выводы
Список литературы

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы. Бетулин и его производные, получаемые из бересты березы, являются уникальными природными веществами с широким спектром фармакологической активности: противоопухолевой,
противовирусной, гепатопротекторной и др. Одним из основных препятствий, ограничивающих использование бетулина и его производных в медицине и ветеринарии, является их низкая биологическая доступность, связанная с плохой растворимостью. Известным способом улучшения растворимости лекарственных веществ является механическая активация в присутствии носителей. Механическая активация лекарственных веществ приводит к диспергированию и разупорядочению их кристаллической структуры вплоть до полной аморфизации, что способствует увеличению скорости растворения и растворимости субстанций. Добавление при этом полимерного носителя может стабилизировать разупорядоченное состояние лекарственного вещества. Поэтому получение механоактивированных композитов бетулина и его диацилов с водорастворимыми полимерами, обладающих улучшенной биодоступностью и изучение их физико-химических свойств является актуальной задачей.
Цель работы — разработка способов синтеза механокомпозитов бетулина и его эфиров, обладающих повышенной растворимостью в воде; изучение их физико-химических свойств и фармакологической активности.
Для достижения данной цели решались следующие задачи:
-установление закономерностей формирования механокомпозитов бетулина, диацетата и дипропионата бетулина с синтетическими полимерами - полиэтиленгликолем, поливинилпирролидоном и природным полимером арабиногалактаном с помощью комплекса физико-химических методов;

растворимость аморфных лекарственных веществ, определенная экспериментально, как правило, ниже теоретически предсказуемой величины из-за быстрой кристаллизации аморфной фазы при контакте с растворителем, даже низкий уровень аморфизации в лекарственном веществе (менее чем 10 %) может стать причиной увеличения растворимости более чем в 2 раза. Так, Еламин с соавторами [160] показали, что при обработке в мельнице гризеофульвина появление в нем аморфной фазы в количествах, нерегистрируемых ДСК, приводит к существенному увеличению скорости растворения и растворимости и образованию пересыщенного раствора. Аналогичный эффект наблюдался для цефалексина [161].
Измельчение при низких температурах позволяет затормозить кристаллизацию аморфного состояния и увеличить степень аморфизации лекарственных веществ. Например, криогенное измельчение пироксикама [147], а также индометацина и его сольватов [162], привело к их полной аморфизации.
1.4.2.3 Получение твердых дисперсных систем лекарственных веществ со вспомогательными веществами при механической обработке.
Механохимический метод позволяет получать твёрдые дисперсные системы (ТДС), в которых очень мелкие частицы (в пределе - отдельные молекулы) лекарственного вещества (ЛВ) распределены в матрице вспомогательного вещества [135].
Получение ТДС в фармации началось с работ Секигучи и Оби [163],
которые для повышения скорости растворения труднорастворимых
лекарственных веществ предложили получать твердые дисперсии
лекарственных веществ методом совместного плавления со
вспомогательными веществами. Другой метод получения ТДС - растворение
JIB и вспомогательного вещества в одном и том же растворителе с
последующим его удалением был предложен Чиоу и Ригельманом [164]. В