Комплексообразование тетрапиррольных соединений с альбумином и липопротеинами

• Автор: Головина, Галина Владимировна
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 100 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

Г лава I. Литературный обзор

1.1 Фотодинамическая и.борнейтронозахватная терапия

1.2 Фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии

1.3 Сывороточный альбумин

1.4 Взаимодействие сенсибилизаторов с альбумином и липопротеинами

Глава II. Материалы и методы исследования

Г лава III. Результаты исследования

3.1 Комплексообразование Тп-, N1- и Рб-производных пурпурина-

18 с сывороточным альбумином
3.2 Комплексообразование диборированных производных метилфеофорбида а с альбумином и липопротеинами
3.3 Роль кислотности среды в комплексообразовании пирофеофорбида а с альбумином и липопротеинами
Заключение
Выводы
Список используемых сокращений
Список используемой литературы
ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Фотодинамическая терапия (ФДТ) и борнейтронозахватная терапия (БНЗТ) являются перспективными методами лечения онкологических заболеваний. Терапевтический эффект основан на индуцировании реакционных форм, приводящих к деструкции опухоли, воздействием света либо тепловых нейтронов на пораженный участок, содержащий фото/радиосенсибилизатор (ФС/РС). В качестве ФС/РС могут быть использованы тетрапиррольные макроциклы с различными заместителями, например, карборановыми. В случае БНЗТ тетрапиррольный фрагмент отвечает за селективную доставку препарата в опухоль, тогда как карборан обеспечивает необходимую концентрацию бора в клетке. Существуют данные об улучшении противоопухолевых характеристик ФС, несущих борные полиэдры, по сравнению с их неборированными аналогами и для ФДТ.
Количественными характеристиками, позволяющими проводить сравнение эффективности ФС/РС, являются константы комплексообразования ФС/РС с основными компонентами плазмы крови — альбумином (человеческий сывороточный альбумин, ЧСА) и липопротеинами низкой плотности (ЛНП) — переносчиками многих лекарственных препаратов. Альбумин — одноцепочечный белок с высокой конформационной приспособляемостью к различным лигандам и несущий специфический сайт связывания с гемоподобными структурами. ЛНП — частицы сферической формы диаметром до 25 нм, содержащие липиды и белки. Связывание ФС/РС с ЧСА и ЛНП может определяться различными факторами, такими как наличие заместителей в молекуле сенсибилизатора, природой центрального иона-металла и условия среды (pH).
Таким образом, целью настоящей работы являлось изучение влияния заместителей, природы металла и pH среды на комплексообразование

потенциальных ФС/РС с ЧСА и ЛНП физико-химическими методами. К данным ФС/РС относятся, во-первых, металлические производные пурпурина-18; металлокомплексы тетрапирролов, в частности пурпурина-18, нашли широкое применение в качестве перспективных ФС для ФДТ. Связывание ЧСА и безметального пурпурина-18 исследовано. Однако введение металла в молекулу пурпурина-18 может оказывать влияние на величину константы связывания, что, в свою очередь, обусловливает тот или иной фото динамический эффект.
Во-вторых, нами были исследованы производные метилфеофорбида а (МФФ), несущие борные полиэдры. Такие объемные группы могут препятствовать взаимодействию ФС/РС с сывороточным альбумином за счет возникающих стерических затруднений. Тем не менее, высокое сродство ФС/РС к ЛНП способно компенсировать этот нежелательный эффект. В связи с этим высокий интерес представляет изучение взаимодействия ФС/РС с ЧСА и ЛНП, что является важным аспектом в определении систем переноса этих соединений.
И, наконец, объектом наших исследований являлся пирофеофорбид а (ПФФ) - ФС, несущий карбоксильную группу — производные которого широко применяются в ФДТ. В опухолях pH нередко снижен, комплексообразование же ФС с макромолекулами и, следовательно, результат фотовоздействия, могут зависеть от кислотности среды. Таким образом, изучение влияния pH среды на комплексообразование ПФФ с ЧСА и ЛНП - актуальная проблема.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
— исследовать влияние центрального атома металла на процессы комплексообразования ФС с ЧСА на примере металлических производных пурпурина-18, содержащих в качестве центральных атомов Ъх, № и Рс1;

Апопротемн
Полярная
оболочка
Фосфолипиды Холестерин І А попротеин
<4 попротеин
Неполярное ипидноеядро
і глицериды
Эфир холестерина I
Рисунок 5. Структура липопротеина [105].
Характер взаимодействия препарата с липопротеинами отличается от связывания с альбумином или кислым альфа-1-гликопротеином, что, вероятно, обусловлено уникальной природой липопротеинов. Связывание может осуществляться как внутри неполярного ядра, так и во внешней, более полярной его части. Предпочтение препарата связываться с той или иной областью липопротеина, по всей видимости, определяется его коэффициентом распределения в системе октанол-вода. Можно было бы предположить, что препарат способен связываться со специфическими сайтами на апопротеине (по аналогии с альбумином), однако таких специфических сайтов до сих пор не выявлено. В различных физиологических и патологических состояниях состав циркулирующих липопротеинов меняется, что может приводить и к изменениям степени связывания препарат-липопротеин [105].
Сайты связывания альбумина. Характерной особенностью взаимодействия альбумин-лиганд является наличие одного или двух сайтов