Реакции этилнитродиазоацетата с олефинами, содержащими малые циклы. Синтез неприродных полициклических аминокислот и нитротриангуланов

• Автор: Яшин, Николай Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 148 с. : ил.

Список используемых сокращений Введение
Глава 1. Синтез циклопропановых аминокислот (литературный обзор)
1.1. Синтез производных 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты
1.1.1. Алкилирование глициновых эквивалентов 1,2-электофилами
1.1.2. Внутримолекулярная циклизация производных у-замещенных аминокислот
1.1.3. Циклопропанирование производных (ц/З-дидегидроаминокислот
1.1.4. Другие методы
1.2. Синтез аминокислот циклопропилглицинового ряда
1.2.1. Взаимодействие диазосоединений с непредельными предшественниками аминокислот
1.2.2. Использование илидов серы в синтезе циклопропилглицинов
1.2.3. Использование дигалокарбенов
1.2.4. Другие методы
Глава 2. Синтез полициклических циклопропансодержащих аминокислот и нитротриангуланов (обсуждение результатов)
2.1. Синтез полициклических производных 1-аминоциклопропанкарбоновой
кислоты
2.1.1. Изучение реакций этилнитродиазоацетата с олефинами, содержащими малые циклы
2.1.2. Изучение реакций восстановления этиловых эфиров 1-нитроциклопропанкарбоновых кислот. Синтез полициклических 1-аминоциклопропанкарбоновых кислот
2.2. Синтез нитропроизводных циклопропанового и триангуланового рядов
и их термохимические свойства
2.2.1. Термохимические свойства некоторых нитроциклопропанов и нитроспироциклоалканов
2.3. Синтез аминокислот циклопропилглицинового ряда
2.3.1. Синтез а-(метиленциклопропил)глицина
2.3.2. Синтез полициклических циклопропилглицинов на основе олефинов циклооктанового ряда
2.3.3. Разработка подходов к синтезу двухосновных полициклических аминокислот
Глава 3. Экспериментальная часть Выводы
Список литературы

Список используемых сокращений
Ас ацетил (СНзСО-);
АМБА аминоиминометансульфоновая кислота.
Вп бензил (РЬСН2-);
Вое лреот-бутоксикарбонил (/-ВиОСО-);
Вг бензоил (РЬСО-);
CAN церий аммоний нитрат (Се(Ы03)з-МН4Ы0з);
СЬг карбобензилокси (РйСНгОСО-);
СБА 10-камфорсульфокислота;
эви 1,8-диазобицикло[5,4.0]ундец-7-ен;
ЭСС дициклогексилкарбодиимид;
ОЕАО диэтилазодикарбоксилат;
БМРОАР 1,3 -диметил-2-фенил-1,3,2-диазафосфо лидин;
ШВАЬ диизобутилалюмогидрид;
ОРРА дифенилфосфорилазид;
ЬС жидкостная хроматография;
ІЛЗА диизопропиламид лития;
МЕРУ метил-2-оксапирролидин-5-карбоксилат;
14МР М-метилпирролидон
ОБО 4-метил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]орто-эфир;
РЭС дихромат пиридиния;
РРТБ пиридиний л-толуолсульфокислота;
ТВАР тетрабутиламмоний фторид;
ТВОМБСІ /ире/и-бутилдиметилсилил хлорид;
ТВОРБСІ /ирет-бутилдифенилсилил хлорид;
ТВ Б К-лгре/я-бутилсалициламид;
ТСЭ1 тиокарбонилимидазол;
ТЕВА триэтилбутиламмоний;
ТРА трифторуксусная кислота;
ТМБ триметилсилил;
ТМБ(Ш триметилсилил трпфлат;
ТРР мезо-тетрафенилпорфирин;
р-ТБА н-толуолсульфокислота;
Среди природных а-аминокислот, входящих в состав растительных и животных клеток, важную роль играют аминокислоты, содержащие циклопропановый фрагмент, поскольку они обладают разнообразной физиологической активностью и выполняют важные функции в живых организмах.
Циклопропановые аминокислоты входят в состав высокоэффективных фармацевтических препаратов, играют важную роль в изучении процессов метаболизма и механизмов действия ферментов. Встроенные в пептидные последовательности, они изменяют структуру белка и, как следствие, биологические свойства. Это связано с тем, что наличие в молекуле трехчленного кольца ограничивает вращение вокруг С-С-связи. Заместители оказываются жестко закрепленными в пространстве, но при этом, в отличие от непредельных аминокислот, сохраняют асимметрические центры. Введение таких кислот в состав пептидов создает участок цепи, более устойчивый к гидролизу.
В настоящее время актуальным направлением в области медицинской и органической химии является поиск новых конформационно жестких аналогов природных аминокислот. В связи с этим, основное внимание в данной работе уделено синтезу неприродных полициклических циклопропановых аминокислот двух типов: полицикпических аналогов 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты и циклопропилглицина.
На протяжении многих лет в синтезе циклопропансодержащих соединений, в том числе и аминокислот, успешно используются реакции каталитического [1+2]-циклоприсоединения карбенов к различным алкенам. Особый интерес представляет присоединение к молекуле олефина карбенов, содержащих фрагмент, который можно легко трансформировать в аминокислотный. Одним из перспективных источников таких карбенов являются эфиры нитродиазоуксусной кислоты, которые в реакциях с алкенами образуют нитроциклопропанкарбоксилаты, являющиеся непосредственными синтетическими предшественниками соответствующих циклопропановых аминокислот.
В связи с этим, целью работы явилась разработка общих методов синтеза неприродных циклопропановых аминокислот двух типов: полициклических аналогов 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты и циклопропилглицина, а также изучение реакции этилнитродиазоацетата с олефинами, содержащими малые циклы, и использование нитроциклопропанкарбоксилатов для синтеза аминокислот и нитрополиспироциклопропанов (нитротриангуланов).
заместитель (А) и хорошую уходящую группу в ^положении, например, бром. Эта реакция была изучена на большом количестве объектов с общей формулой 200 [113-117].
В работах [113-115] показано, что присоединение литиированного глицинового эквивалента происходит с высокой стереоселективностью и замещенный циклопропилглицин образуется в виде пары энантиомеров с транс-расположением акцепторной группы А и глицинового фрагмента (схема 76).
Схема 76.
в3 R4

Ph'
co2r
A r2
ЬНг»,
H R Co2r'
h V—N= CPhR R4 COjR5
R1 - H, Me; R2 - H, Me; R3 = H, Ph; R4 * H, Me; R5 = Me, Et, /-Bu a - BuLi или LDA, THF, -78 °C.
Используя походящие хиральные глициновые эквиваленты, можно создавать новые асимметрические центры в циклопропановом фрагменте. В работе [116] было показано, что присоединение литиированного (2R)-2,5-дигидр о-2-изопропил-3,6-диметоксипиразина 201 к у-бромзамещенному непредельному эфиру 202 происходит с образованием исключительно /и/юис-адцукта 203 в виде смеси диастереомеров в равном соотношении, которые были разделены хроматографически. Гидролиз аддуктов 203 а и 203 б приводит к энантиомерно чистым CCG 204 а и 204 б (Схема 77).
R = Me,Et,Pr
r" H
203 а, 17-23%
ÇOjH
H,N-

CQ,H
ОМеН
R H 204 a, 38-47 %
H,NI I°2C H
,co2H

204 «,39-90%
a - BuLi, THF, -78 °С; b - 1) 0.1N HC1/THF; 2) 6N HCL