Новые синтетические трансформации бетулина и его производных

• Автор: Медведева, Наталья Ивановна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 177 с.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР “Нативные и полусинтетические 8 тритерпеноиды в качестве перспективных противоопухолевых и противовирусных агентов”
1.1. Введение
1.2. Антимеланомный агент бетулиновая кислота
1.3. Анти-ВИЧ агент 3-<9-(3',3'-диметилсукцинил)бетулиновая кислота
1.4. Противовоспалительный и противоопухолевый агент 2-циано 3,12-диоксоолеан-1,9(11)-диен-28-овая кислота
1.5. Противовирусная и противоопухолевая активность нативных тритерпеноидов и их полусинтетических производиых
1.6. Фармакологическая активность ряда природных и синтетических тритерпеноидов с изменённым скелетом
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Синтез новых тритерпеновых производных лупанового и 19(3,28 эпокси-олеананового типов с сохранением нативной структуры
2.1.1. Синтез ацилатов 3(3-гидрокси- и 3-оксиминотритерпеноидов
2.1.2. Синтез 2-дезокси-а-гликозидов 28-оксоаллобетулина и метилового эфира бетулиновой кислоты
2.1.3. Синтез гетероциклических производных метилбетулоната
2.2. Синтез и превращения нор- и секотритерпеноидов
2.2.1. Синтез стероидоподобного производного 19(3,28-эпоксиолеанана
2.2.2. Синтез и превращения А-тринортритерпеноидов
2.2.3. Синтез 4,5-секотритерпеноидов и устойчивых озонидов аллобетулина
2.2.4. Новая модификация цикла Е тритерпеноидов типа лупана
2.3 Фармакологическая активность и антифидантное действие тритерпеновых производных лупановой и олеанановой групп
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ

Автор выражает огромную признательность руководителю научной школы академику РАН Г. А. Толстикову, доктору химических наук, профессору Ф. 3. Галину, доктору химических наук, профессору JI. А. Балтиной, доктору химических наук, профессору О. С. Куковинец за неоценимые советы и поддержку. Автор благодарит сотрудников лаборатории тонкого органического синтеза доцента кандидата химических наук Г. Ф. Вафину и доцента кандидата химических наук В. Г. Касрадзе за ценные рекомендации при проведении эксперимента. Теплые слова благодарности автор выражает заведующему лаборатории спектральных методов кандидату химических наук Л. В. Спирихину за помощь в интерпретации спектров ЯМР и кандидату химических наук Е. Г. Галкину за проведение масс-спектрометрических исследований.
Большую благодарность выражаю заведующей лаборатории новых лекарственных средств, кандидату биологических наук Н. Ж. Басченко и сотрудникам лаборатории кандидату биологических наук Л. Т. Карачуриной, Н. С. Макаре, С. Ф. Габдрахмановой за изучение фармакологической активности тритерпеновых производных, доктору медицинских наук Е. И. Бореко и младшему научному сотруднику О. В. Савиновой (НИИ эпидемиологии и микробиологии М3 Беларуси) за изучение противовирусной активности производных тритерпеноидов, доктору биологических наук А. Г. Николенко и младшему научному сотруднику М. П. Соколянской за изучение антифидантной активности (лаборатория Биохимии адаптивности насекомых ИБГ УНЦ РАН). Приношу благодарность члену-корреспонденту РАН М. Ю. Антипину (Центр рентгеноструктурных исследований ИНЭОС РАН) и Prof. A. Gzella (кафедра органической химии, фармацевтический факультет, Познаньский Университет Медицинских Наук) за выполнение рентгено-структурных исследований.
Особую признательность автор выражает своему научному руководителю О. Б. Флехтер за требовательность и терпение, проявленные в период выполнения работы и обсуждения результатов.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 00-03-81174, № 01-03-33131, 02-03-81007, 05-03-32832), грантов президента РФ на поддержку молодых учёных и ведущих научных школ (НШ-1488.
2003.3, МК-543.2003.03), Комплексной программы Президиума РАН “Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе”.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВИЧ-1 - вирус иммунодефицита человека тип 1 1С50 - концентрация вещества, ингибирующая рост 50% ВИЧ клеток ЕС5о - концентрация вещества, ингибирующая репликацию 50% вируса TI - величина, равная отношению IC50/ ЕС50 DMAP - диметиламинопиридин ГАГ - глюкозаминоглюкан
CDDO - 2-циано-3,12-диоксоолеан-1,9(11)-диен-28-овая кислота N0 - оксид азота
CDDO-Me - метиловый эфир 2-циано-3,12-диоксоолеан-1,9( 11)-диен-28-овой кислоты
CDDO-Im - имидазолиновый эфир 2-циано-3,12-диоксоолеан-1,9(11)-диен-28-овой кислоты
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота РНК - рибонуклеиновая кислота TMIS - триметилйодсилан HMDS - гексаметилдисилазан ТЭБАХ - триэтилбензиламмонийхлорид НМРА - гексаметилфосфорамид NMMO - Ы-метилформалин-И-оксид КХ - колоночная хроматография ТГФ - тетрагидрофуран ТСХ - тонкослойная хроматография ХС - химический сдвиг
КССВ - константа спин-спинового взаимодействия Ру - пиридин
ш-СРВА -.и-хлорпербензойная кислота

обнаруживаются в области 5 128.6-133.6 м.д., а ароматических протонов - в области слабого поля (5 7.46-7.90 м.д.).
Схема
6,1 -^М^СООН
Условия: а. 1а или 1Ь, пиридин, 115 °С, 15 ч. Ь. ЫаВЦ}, (-РЮН
8,9 Я = і
НООС
Тритерпеновые ЗР-О-циннамат 10, ЗР-(9-метоксициннамат 11 и ЗР-0-никотинаты 12, 13 получены взаимодействием аллобетулина 1 и 28-оксоаллобетулина 3 с хлорангидридами соответствующих кислот в смеси пиридин - трибутиламин при комнатной температуре с выходом 75-87% после очистки колоночной хроматографией (схема 2). Об образовании сложноэфирной связи в соединениях 10-13 судили по наличию сигналов атомов -0-С=0-группы в области 5 167.5-177.3 м.д. и слабопольному сдвигу атомов СЗ на ~ 1.7-3.3 м.д. в спектрах ЯМР 13С. Фрагменты коричной, метоксикоричной и никотиновой кислот обнаруживались по сигналам