Новые подходы к синтезу гетероциклических соединений с антимитотическими свойствами на основе доступного сырья

• Автор: Самет, Александр Викторович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 358 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ ЛЕВОГЛЮКОЗЕНОНА
1.1. Химия левоглюкозенона (обзор литературных данных)
1.1.1. Получение левоглюкозенона
1.1.2. Реакционная способность левоглюкозенона
1.1.2.1. Реакции присоединения но С=С связи
1.1.2.2. Реакции [4+2] и [3+2] циклоприсоединения
1.1.2.3. Реакции присоединения по карбонильной группе
1.1.2.4. Реакции левоглюкозенона, затрагивающие как С=С связь, так и карбонильную группу
1.1.2.5. Реакции левоглюкозенона, затрагивающие О О группу и аномерный центр
1.2. Взаимодействие левоглюкозенона с СН-кислотами и его стереохимические аспекты
1.2.1. Стереохимия присоединения прохиральных СН-кислот к левоглюкозенону
1.2.2. Взаимодействие левоглюкозенона с малононитрилом - пример каскадной реакции
1.2.3. Стереоселективный синтез тетрашдропиридонов реакцией левоглюкозенона с амидами а-метиленактивных кислот
1.2.4. Получение хиральных циклопропанов и бутанолидов
ГЛАВА 2. СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ ^(АЦИЛМЕТИЛ)АЗОЛОВ
2.1. Взаимодействие карбонильных соединений с а,Д-непредельными нитрилами (обзор литературных данных)
2.2. Использование М-(ацилметил)азолов в синтезе некоторых карбо- и гетероциклов
2.2.1. Получение 5-(М-азолил)-2-амипо-4Я-пиранов
2.2.2. Реакция Р-кетосульфидов с непредельными нитрилами
2.2.3. Синтез 6-(М-азолил)циклогекс-2-енонов
2.2.4. Синтез 5-(Ы-азолил)пиридонов-
2.2.5. N-азольный заместитель как уходящая группа (реакция Гевальда)
ГЛАВА 3. СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ АРОМАТИЧЕСКИХ
ПОЛИНИТРОСОЕДИНЕНИЙ
3.1. Нуклеофильное замещение нитрогруппы в ароматических нитросоединениях (обзор литературных данных)
3.1.1. Общие замечания
3.1.2. Нуклеофильное замещение нитрогруппы в симметричных нитробензолах
3.1.3. Нуклеофильное замещение нитрогруппы в несимметричных нитробензолах (проблема региоселективности)
3.1.4. Нуклеофильное замещение нитрогруппы в бензоконденсированных системах
3.2. Бензоконденсированные гетероциклы как структурные аналоги комбретастатина
3.2.1. Дибенз[Д/]оксепины
3.2.2. Бензо[/]нафто[6][1,4]оксазепины
3.2.3. Производные индола
3.2.3.1. 2-Арил-4,6-динитроиндолины
3.2.3.2. 4,6-Динитроиндолы
3.2.3.3. Бенз[6,7]оксепино[4,3,2-сй(]индолы и их аналоги ряда бензофурана
3.2.4. Дибенз[Д/]оксазепин-1 Гоны
3.2.4.1. Синтез и реакции 1,3-дшштродибенз[й,/]оксазепин-11-она
3.2.4.2. Синтез и реакции 3-нитродибенз[Д/]оксазепин-1 Понов
3.2.5. Некоторые примеры получения других бензоконденсированных 7- и 8-членых гетероциклов
3.2.6. Получение и реакции 5,7-динигрохиназолопов
3.2.6.1. Синтез исходных соединений
3.2.6.2. Нуклеофильное замещение в динитрохиназолонах
3.2.7. Обсуждение региоселективности замещения нитрогрупп в бензоконденсированных гетероциклах
3.2.8. В какой мере дибензоконденсированные 7-членные гетероциклы могут рассматриваться как аналоги комбретастатина?
3.3. 2-(2-Аминоарил)-5-ариламино-1,3,4-оксадиазолы как перспективные ингибиторы тубулина
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Биологические испытания
ПРИЛОЖЕНИЯ
К Главе
К Главе
К Главе
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Схема
Н и 9а-е
В ходе реакции одновременно стереоспецифично образуются три новых асимметрических центра, из которых 2 первоначально входили в молекулу левоглюкозенона (С-3 и С-4), а один - в молекулу сульфониевого илида (С-7).
Таблица 1-2. Получение соединений 9а-е
Сульфониевая соль К' 1 Іроду кг Выход
8а МегБ РЬ 9а
8Ь (СНЩтв 4-С1С6Н4 9Ь
8с МегБ 4-ВгС6Н4 9с
8с1 Ме23 О- 9й
8е МезБ с® 9е
Конфигурации С-3 и С-4 определяются тем, что циклопропанироваиие 1 (как и другие реакции, описанные ранее [10,20]) происходит с наименее пространственно затруднённой стороны двойной связи - со стороны, противоположной ангидромостику. Об этом свидетельствуют значения КССВ = 1.3-1.5 Гц (в тех редких случаях, когда удаётся выделить продукты присоединения к С=С связи молекулы 1 с пространственно затруднённой стороны, соответствующие значения J заметно больше [20,26]). Из значений КССВ ./3 7 ~ /4 7 = 4.0-4.1 Гц, ./3 4 = 7.7-7.8 Гц следует, что протон Н-7 находится в /ирамс-положении относительно протонов Н-3 и Н-4 (как известно, в циклопропанах КССВ г/т/с-протонов больше, чем транс-). Такая конфигурация,С-7 согласуется с тем, что в реакциях карбонил-стабилизированных сульфониевых илидов с ос,р-непредельными карбонильными соединениями предпочтительно образуются циклопропаны с отрпчс-расположением карбонильных заместителей [70].