Синтез и биологическая активность новых лигандов мелатониновых рецепторов

• Автор: Волкова, Мария Сергеевна
• Шифр специальности: 02.00.03, 02.00.16
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 203 с. : ил.

Содержание
ВВЕДЕНИЕ
2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
2.1 Медицинские аспекты химии мелатонина и его аналогов
2.2 Модификация различных положений индольного фрагмента
2.3 Биоизостерическая замена индольного фрагмента
2.4 Структура и активность разнообразных лигандов Miy-подтипа мелатониновых рецепторов
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
3.1 Синтез исходных циан(2-оксоиндолин-3-илиден]уксусных кислот
3.2 Синтез различных замещенных индолин-3-илацетонитрилов
3.3 Синтез новых производных мелатонина
3.4 Изучение биологической активности новых лигандов мелатониновых рецепторов
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Синтез исходных изатинов (1)
Синтез циан(2-оксоиндолин-3-илиден)уксусной кислоты (2)
Синтез (2-оксо-ЗН-индол-3-илиден)ацетонитрилов (4)
Синтез (2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индолин-3-ил)ацетонитрила (3)
Синтез 2-гетерозамещенных индолин-3-илацетонитрилов
Синтез 3-алкил замещенных ацетонитрилов (13-16)
Синтез 5-ацетамидо-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил-производных (l,m,n,o)
Синтез спироциклических производных индолин-3-илацетонитрилов (8-12)
Синтез новых производных мелатонина
Спектрофотометрическое изучение ингибирования хинон-редуктазы
5. ВЫВОДЫ
6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение
Гормон мелатонин (5-метокси-3-(2-(ацетиламино)этил)индол) играет ключевую роль в регуляции циркадных ритмов в организме млекопитающих, в том числе и человека [1, 2]. Помимо того, что мелатонин регулирует цикл сна-бодрствования, он также оказывает влияние на деятельность иммунной, сердечнососудистой и репродуктивной систем [3]. Мелатонин и его аналоги проявляют гипотензивные [4], антидепрессантные [5], антиоксидантные [6, 7] и
нейропротекторные свойства [8]; низкий уровень мелатонина напрямую связан с риском раковых заболеваний [9].
В настоящее время во многих странах выпускаются препараты мелатонина, которые зарегистрированы или в качестве лекарств, или как БАД [10]. Так, например, лекарственная форма мелатонина - мелаксен является препаратом выбора для лечений нарушений сна у больных с нарушением мозгового кровообращения, применяется при комплексной противоопухолевой терапии, лечении артериальной гипертензии и нейродегенеративных заболеваний. Более широкому внедрению мелатонина в медицинскую практику препятствует его быстрый метаболизм в организме, особенно в светлое время суток, а также неселективность его действия, связанная с наличием в организме многочисленных сайтов связывания мелатонина. Так, у млекопитающих выделяют 3 подтипа мелатониновых рецепторов: трансмембранные ОРСД рецепторы МТ] и МТ2, и низкоаффинный МТ3 рецептор, согласно некоторым исследованиям представляющий собой фермент -хинонредуктазу 2 [11]. Кроме того, мелатонин способен связываться с ядерными рецепторами подсемейства 11011/112 Н.. Несмотря на многочисленные исследования вопрос, какие именно физиологические функции мелатонин регулирует через каждый из этих рецепторов, до сих пор остается открытым.
Учитывая большой потенциал селективных лигандов мелатониновых рецепторов, разработка подхода к синтезу новых производных мелатонина, получение новых лигандов мелатониновых рецепторов различных подтипов и изучение их активности является актуальной задачей.
Целью нашей работы являлась разработка общей стратегии синтеза разнообразных лигандов мелатониновых рецепторов МТЬ МТ2 и МТ3; синтезе ряда новых аналогов мелатонина, содержащих 2,3-дигидроиндольный фрагмент; изучение активности полученных соединений в качестве ингибиторов хинон-
редуктазы 2 и лигандов мелатониновых рецепторов МТ] и МТ2 подтипов.

2. Литературный обзор
2.1 Медицинские аспекты химии мелатонина и его аналогов
Мелатонин синтезируется в эпифизе человека в темное время суток и
участвует в регуляции большого числа физиологических процессов [12, 13]. Основная функция мелатонина - регуляция цикла сна-бодрствования [14, 15]. Помимо этого, в частности, доказано, что мелатонин проявляет выраженные нейропротекторные свойства: его способность ингибировать образование
амилоидных фибрилов позволяет рассматривать его как перспективное средство борьбы с болезнью Альцгеймера [16, 17, 18, 19]. Кроме того гибриды мелатонина с другими нейропротекторами, например, с такрином, являются эффективными ингибиторами ацетилхолинэстеразы, с пикомолярной концентрацией полумаксимального ингибирования (1С5о) [20]. Сам такрин известен как один из стандартов ингибирования ацетилхолинэстеразы и нейропротекторный препарат [21].
Хотя основной механизм действия мелатонина связан с его взаимодействием с соответствующими рецепторами, мелатонин также играет важную роль как антиоксидант [22, 23, 24]. В организме он окисляется необратимо, что не позволяет другим антиоксидантам (таким, как витамин С) действовать в качестве прооксиданта, генерируя свободные радикалы. Как антиоксидант мелатонин также способен облегчать состояние при паркинсонизме [25], препятствовать возникновению сердечной аритмии [26, 27]. Противораковая активность мелатонина связана с его способностью интеркалировать в ДНК и тем самым ингибировать деление раковых клеток [28]. Уровень мелатонина, таким образом, оказывается напрямую связаным с риском раковых заболеваний.
Новейшие исследования показали, что депрессивные состояния тесно связано с циркадными ритмами [29] и интенсивное изучение антидепрессантной активности мелатонина и его аналогов [30, 31] показало перспективность этого направления. Мелатонин, кроме того, играет роль стресспротектора [32, 33], поскольку стимулирует синтез соответствующих энзимов (супероксид дисмутазы, глюкотион пероксидазы и глюкотион редуктазы). Последнее обстоятельство позволяет рассматривать его как перспективное лекарственное средство для борьбы с ишемией

2 СН3 С2Н5 0,06 0,
3 СН3 Р 0,1 0,
4 СНз СН2с-С3Н5 3,9 0,
5 СНз (СН2)2СН(СН3)2 72 0,
Аналоги мелатонина, содержащие в структуре нафталиновое ядро, были синтезированы в работе [136]. Активность полученных соединений оказалась сравнимой с мелатонином (см. таблицу 2.23), но имено данная работа была пионерской в данной области и послужила толчком к дальнейшему изучению замены индольного ядра на нафталин.
ЫНСОЕ

Таблица 2.23.
Соединение Я К; (МТ,), пМ к, (МТ2), пМ
Мелатонин 0,08 0,
1 Ме 0,099 0,
2 СОСН2С1 11 1,
3 СОСН2Вг 1
Авторами [137] было проведено интересное исследование, изучающее зависимость афинности нафталиновых лигандов мелатониновых рецепторов от положения метокси-группы в ароматическом ядре и наличия дополнительной метокси-группы. Также авторами была проведена интересная модификация боковой цепи: сохранив необходимую длину, в цепь был введен кислород вместо одной из СН2-групп (см. таблицу 2.24). Авторы предположили, что присутствие в этой позиции кислорода изменит угол цепи и ее положение в активном центре рецептора. Для синтеза данных соединений был разработан оригинальный метод (схема 2.36)
Схема 2.36.
На| 0^
1 но'”Ч7 К
100 С, ЬМР 2 Ph3P.DEAD.THF