Доставка любой диссертации в формате PDF и WORD за 499 руб. на e-mail - 20 мин. 800 000 наименований диссертаций и авторефератов. Все авторефераты диссертаций - БЕСПЛАТНО
Лашков, Александр Александрович
01.04.18
Кандидатская
2010
Москва
162 с. : ил.
Стоимость:
499 руб.
Содержание
СОДЕРЖАНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1. УРИДИНФОСФОРИЛАЗА - ФЕРМЕНТ МЕТАБОЛИЗМА УРИДИНА
1.1.1. Общие сведения об уридинфосфорилазе
1.1.2. Участие уридинфосфорилазы в гомеостазе уридина
1.1.3. Влияние ингибиторов уридинфосфорилаз на гомеостаз уридина
1.1.4. Уридиифосфоилазная активность различных тканей в норме и при патологии
1.2. Применение уридинфосфорилазы и её специфических ингибиторов в
МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ
1.2.1. Ингибиторы уридинфосфорилазы как перспективные антимикробные и антипаразитические препараты
1.2.2. Участие уридинфосфорилазы в метаболизме 5-фторурацила. Ингибиторы уридинфосфорилазы как модуляторы активности 5-фторурацила
1.2.3. Экспрессия уридинфосфорилазы в опухолевых клетках. Чувствительность опухолей различного происхождения к ингибиторам уридинфосфорилазы
1.2.4. Уридинфосфорилаза в активации капецишабина
1.2.5. Загцитное действие уридина при ишемии нервной ткани и миокарда
1.3. Ингибиторы фосфорилаз
1.3.1. Odujau классификация ингибиторов уридинфосфорилазы
1.3.2. Производные ациклонуклеозидов
1.3.3. Производные бензилациклоуридинов
1.3.4. Ингибирующая активность структурных аналогов уридина
1.3.5. Производные ангидроуридина
ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
И. 1. Материалы
П.1.1. Биологические материалы
11.1.2. Химические материалы
11.2. Программное обеспечение
11.3. Методы
11.3.1. Кристаллизация
11.3.1.1. Метод равновесного диализа
11.3.1.2. Метод диффузии паров растворителя
11.3.1.3. Применение информационных технологий для поиска условий кристаллизации
11.3.2. Рентгенодифракционный эксперимент. '
П.3.2.1. Методы рентгеновской съёмки кристаллов
П.3.2.2. Использование синхротронного излучения в
рентгеноструктурном анализе
П.3.2.3. Регистрация дифрагированных интенсивностей рентгеновского
излучения
П.3.2.4. Ограничения метода РСА, обусловленные радиационным
разрушением биополимеров
П.3.2.5. Обработка рентгенодифракционных данных
П.3.2.6. Определение начального набора фаз структурных факторов.
Метод молекулярного замещения
П.3.2.6.1. Метод молекулярного замещения
И.3.2.7. Методы уточнения структур
11.3.2.8. Оценка достоверности уточнённых структур
П.3.2.8.1. Критерии достоверности структурных данных
П.3.2.8.2. Стандартный кристаллографический Я-фактор (КСгунО
11.3.2.8.3. И*«
П.3.2.8.4. БОМ
П. 3.2.8.5. Распределение торсионных углов ф и на карте Рамачандрана
П.3.2.8.6. Длины валентных и ионных связей
11.3.2.8.7. Значение углов валентных связей
И.3.2.8.8. Ограничения планарности
11.3.2.8.9. Хиральность
II. 3.3. Компьютерное моделирование
П.3.3.1. Метод классической молекулярной динамики
11.3.3.1.2. Температура в МД эксперименте
П.3.3.1.3. Выбор длины траектории
П.3.3.1.4. Протокол молекулярной динамики
П.3.3.1.5. Ограничения метода классической молекулярной динамики .. 73 Н.3.3.2. Виртуальный скрининг и конструирование новых лекарственных
препаратов
Н.З.З.З. Молекулярный докинг
11.3.3.3.1. Методы подгонки формы
Н.З.З.З.2. Метод постепенного конструирования
П.З.З.З.З. Генетический алгоритм
П.3.3.3.4. Анализ решений докинга
П.3.3.4. Виртуальный скрининг, основанный на поиске фармакофоров..
ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТ И РАСЧЁТЫ
III. 1. Экспериментальная часть
III. 1.1. Выделение и очистка препарата
III. 1.2. Кристаллизация
III. 1.3. Получение экспериментального набора интенсивностей
III.2. Расчетная часть
111.2.1. Обработка рентгенодифракционных данных
111.2.2. Решение и уточнение пространственных структур
111.2.3. Докинг и компьютерное конструирование новых ингибиторов
III. 2.4. Исследование методом молекулярной динамики
ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
IV. 1. Общее описание структуры уридинфосфорилаз
IV. 1.1. Кристаллическая упаковка молекул
IV. 1.2. Пространственная организация молекул
IV.2. Активный ЦЕНТР
IV.2.1. Сайты связывания лигандов структуры StUPh с ионом фосфата и
2,2 ’-ангидроуридином
IV.2.1.1. Фосфат-связывающий сайт
1V.2.1.2. Урацил-связывающий сайт
IV.2.1.3. Рибозо-связывающий сайт
IV.2.2. Предполагаемое влияние гидрофобных свойств молекулы
ингибитора на его связывание
IV.2.3. Роль петли L9 в связывании ингибитора
IV.3. Детальное сравнение субъединиц различных структур комплексов
ÄrtJPn
IV.4. Ион калия в структуре комплекса уридинфосфорилазы с лигандами
(2.2’-ангидроуридином и ионом фосфата)
IV.5. Исследование лабильности молекул StUPh и iTUPi il методом
МОЛЕКУЛЯР1 юй динамики
IV.6. Докинг 2,2'-ангидроуридина в активный центр#UPh
IV.7. Insilico дизайн высокоселективного ингибитора (потенциального лекарственного препарата)
IV. 7.1. Конструирование нового ингибитора уридинфосфорилазы класса 2,2'-ангидроуридипа, замещённого в 5-м положенииурацилъного кольца
IV. 7.2. Конструирование нового ингибитора уридинфосфорилазы класса 2,2'-ангидроуридина замещённого в 6-м положении урацилъного кольца.
IV.8. Заключение
IV.9. Перспективы
ВЫВОДЫ
БЛАГОДАРНОСТИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ангидроуридины. Однако недостаточное изучение структуры комплексов этих перспективных ингибиторов с уридинфосфорилазой не позволяет приступить к рациональному синтезу ингибиторов фосфорилаз, более селективных и эффективных, чем 2,2’-ангидроуридин. Работы автора направлены как раз на изучение методами рентгеноструктурного анализа и компьютерного моделирования структурных основ ингибирования уридинфосфорилазы 2,2’-ангидроуридинами.
Название работы | Автор | Дата защиты |
---|---|---|
Атомно-силовая микроскопия сегнетоэлектрических кристаллов ТГС | Гайнутдинов, Радмир Вильевич | 2005 |
Рост, структура и свойства монокристаллов твердых растворов семейства титанил-фосфата калия (KTiOPO4 ) | Лю Вэнь | 2000 |
Электронная кристаллография тонких слоев с частично разупорядоченной структурой | Клечковская, Вера Всеволодовна | 1997 |