Изучение фармакокинетики бортезомиба методом жидкостной хроматографии с масс-селективным детектированием

• Автор: Исмагилов, Тимур Дамирович
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Старая Купавна
• Количество страниц: 113 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Множественная миелома: картина крови, диагностика
1.2. Лечение больных ММ
1.3. Механизм действия бортезомиба
1.4. Использование бортезомиба в клинической практике
1.5 Методы анализа и фармакокинетика бортезомиба
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Препараты, средства измерений, вспомогательные устройства
2.2. Реактивы и их приготовления
2.3. Регламент исследования на животных
2.4. Проведение фармакокинетического исследования на животных
2.5. Тактика проведения фармакокинетического исследования с участием пациентов
2.6. Расчет фармакокинетических параметров
2.7. Статистическая обработка результатов
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Качественное и количественное определение бортезомиба
в лекарственной форме
3.2. Сравнительное изучение препаратов Меланфор и Велкейд
на кроветворение у животных

3.3. Количественное определение бортезомиба в плазме
крови
3.4. Экспериментальная фармакокинетика препаратов Меланфор
и Велкейд на животных (собаки)
3.5. Фармакокинетика бортезомиба после введения препаратов Меланфор и Велкейд
3.6. Сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики бортезомиба
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ауто-ТКМ трансплантация периферических стволовых клеток
вэжх высокоэффективная жидкостная хроматография
ИЛ-6 интерлейкин
мм множественная миелома
МО малый ответ
ккм клетки костного мозга
опл острый промиелоцитарный лейкоз
пн почечная недостаточность
по полный ответ
пхт полихимиотерапия
тд терапевтическая доза
тех тонкослойная хроматография
хмл хронический миелолейкоз
хт химиотерапия
ъ иммуноглобулин
№-кВ ядерный фактор каппа-би

После однократного в/в введения препарата крысам и обезьянам Т|/2 составлял 8-10 часов. АИС повышалась дозозависимым способом в диапазоне доз от 0,05 до 0,20 мг/кг у крыс и 0,05 до 0,10 мг/кг у обезьян. После многократного введения период полураспада у обезьян увеличился в 3-4 раза по сравнению с уменьшением общего клиренса, приводя к увеличению АИС в несколько раз. у обезьян на 38 неделе исследования составлял 30 л/кг. В ходе исследования была отмечена тенденция к снижению общего клиренса и аккумуляции препарата после повторных доз. Связывание с белками плазмы - 70-85%. Во всех случаях концентрация бортезомиба в крови была выше, чем в эритроцитах (на 43% и 15% у крыс и обезьян соответственно). Бортезомиб быстро распределялся в большинстве тканей. Соотношение концентраций ткань/плазма в большинстве тканей было больше 1, указывая на обширное движение бортезомиба, меченого радиоактивным изотопом углерода С14, из сосудистого русла в ткани, преимущественно в печень, надпочечники и почки. Важным является тот факт, что препарат не поступал в мозг, яички, некоторые части глаза и зрительного нерва. Через 144 часа после введения, радиоактивные частицы были почти полностью выведены печенью и почками, но достигли самых высоких концентраций в лимфатических узлах, селезенке и тимусе. Через 144 часа в мозге обезьян был определен уровень радиочастиц, равный 0,08%, и соотношение ЦНС/кровь было менее 1 (0,77). Метаболитический профиль у крыс и обезьян очень похож. Было определено около 30 метаболитов. Большая часть метаболизма проходит под действием ферментов СУРЗА4 и СУР2С19. У крыс и обезьян выведение считается медленным: 20-30% введенных радиоактивных частиц было обнаружено в организме после 72 и 144 часов. Способ выведения был различен у грызунов и обезьян, у крыс преимущественно был отмечен желчный путь экскреции, а у обезьян - с желчью и мочой [56].
Разработка отечественного воспроизведенного препарата бортезомиба соответствует провозглашенной Правительством РФ лекарственной