Эндотелио- и кардиопротективные эффекты сочетанного применения ингибитора аргиназы L-норвалина и препарата "Блоктран ГТ" : экспериментальное исследование

• Автор: Бабко, Анна Владимировна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Курск
• Количество страниц: 149 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эндотелиальная дисфункция как предиктор ряда сердечнососудистых заболеваний

1.2. Гомоцистеин как фактор развития эндотелиальной дисфункции

1.3. Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции и основные группы эндотелиопротективных препаратов
1.4. Аргиназа - новая «фармакологическая мишень» в коррекции эндотелиальной дисфункции

1.5. Эндотелио- и кардиопротективные свойства лозартана, гидрохлоро-

тиазида и их фиксированных комбинаций
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Моделирование Ь-ИАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций
2.2. Моделирование гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций
2.3. Оценка степени развития эндотелиальной дисфункции при моделировании патологии и ее коррекции исследуемыми препаратами
2.4. Проведение функциональных нагрузочных проб на открытом сердце у наркотизированных животных, находящихся на управляемом дыхании
2.5. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции
2.6. Интегральный векторный анализ гемодинамических и биохимических показателей в комплексной оценке эндотелио- и кардиопротектив-

ных эффектов исследуемых препаратов
2.7. Исследуемые химические соединения и дизайн эксперимента
2.8. Статистическая обработка результатов исследования
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов лозарта-на калия, гидрохлоротиазида, препарата «Блоктран ГТ» при моделировании Ь-ИАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфунции
3.2. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов сочетанного применения Ь-норвалина и препарата «Блоктран ГТ» при моделировании Ь-ИАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции
3.3. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов лозарта-на калия, гидрохлоротиазида, препарата «Блоктран ГТ» при моделировании гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции
3.4. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов сочетанного применения Ь-норвалина и препарата «Блоктран ГТ» при моделировании гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции
3.5. Интегральный векторный анализ гемодинамических и биохимических показателей в комплексной оценке эндотелио- и кардиопротектив-ной активности сочетанного применения Ь-норвалина и препарата
«Блоктран ГТ»
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АДМА - асимметричный диметиларгинин
АТ - ангиотензин
АТФ — аденозинтрифосфат
АХ - ацетилхолин
БАВ - биологически активные вещества
БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II
ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка
ДАД — диастолическое артериальное давление
ИБС - ишемическая болезнь сердца
КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции
лжд — левожелудочковое давление
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
ЛИНИ - липопротеиды низкой плотности
НИ - нитропруссид натрия
РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система
РФК - реактивные формы кислорода
САД - систолическое артериальное давление
цГМФ — циклический гуанозин - монофосфат
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭД - эндотелиальная дисфункция
ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация
энвд - эндотелийнезависимая вазодилатация
ЭФР - эндотелиальный фактор релаксации
АВН — 2 (8)-амино-6-бороногексаноевая кислота
ВЕС - 8-(2-бороноэтил)-Ь-цистеин
ВН4 - тетрагидробиоптерин

В дополнение к ограничению субстрата для eNOS, аргиназа-зависимое снижение L-аргинина может также повышать чувствительность эндотелиальных клеток к эндогенному ингибитору NOS, АДМА, уровень которого повышен при различных патологических состояниях, связанных с ЭД. Результаты проведенных исследований показывают, что ограниченная доступность L-аргинина также способствует разобщению eNOS, приводя к повышению продукции свободных радикалов [131]. Поскольку РФК могут непосредственно инактивировать N0, повышенная активность аргиназы и, следовательно, внутриклеточное истощение L-аргинина может также уменьшать биодоступность N0. Кроме того, одновременная продукция N0 и 02 под влиянием eNOS может увеличить формирование 0N00", приводящего к повышению сосудистой реактивности и повреждению клетки [93, 112, 151, 183, 203]. Установлено, что аргиназа, расщепляя L-аргинин, приводит к уменьшению продукции N0, а также к увеличению эндотелиальных уровней орнитина и мочевины. Повышенная продукция орнитина вызывает повреждение сосудов [99]. Таким образом, катаболизм L-аргинина аргиназой может способствовать развитию ЭД по нескольким метаболическим путям [131].
Некоторые исследователи связывали увеличение активности аргиназы с развитием нарушений в эндотелии и высоким АД. В недавнем исследовании Johnson F. К. и соавт. установили, что в мелких артериях скелетных мышц, выделенных от гипертензивных солечувствительных крыс Dahl, подвергшихся солевой нагрузке, обнаружены более высокие уровни аргиназы I и II и сниженные вазодилатационные ответы на эндотелийзависимый вазодилататор АХ, по сравнению с нормотензивными животными с низкой солевой нагрузкой. Кроме того, дилатация под влиянием потока не наблюдалась у животных с высокой солевой нагрузкой. Однако предварительная обработка сосудов ингибитором аргиназы, 8-(2-бороноэтил)-Е-цистеином (ВЕС), увеличивала сосудистые ответы на АХ и поток в обеих группах. Авторы также заметили, что ВЕС восстанавливает дилатацию на АХ и влияние потока у животных с высокой солевой