Синтез и исследование противоопухолевой активности новых C(2)-функционализированных производных тритерпеноидов лупанового ряда

• Автор: Недопёкина, Дарья Александровна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 128 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список принятых сокращений
Введение
Глава 1. Литературный обзор. Синтез и изучение противоопухолевых
свойств бетулина, бетулиновой кислоты и их производных
1.1.Синтез и противоопухолевая активность бетулиновой кислоты
1.2.Синтез и противоопухолевая активность С(3)- и С(28)-
производных бетулина и бетулиновой кислоты
1.3.Синтез и противоопухолевая активность тритерпеноидов
лупанового ряда с модифицированной структурой кольца А
1.4.Синтез и противоопухолевая активность тритерпеноидов
лупанового ряда с модифицированным изопропенильным фрагментом
1.5.Синтез и противоопухолевая активность тритерпеноидов
лупанового ряда с модифицированной структурой кольца Е
Глава 2. Обсуждение результатов
2.1.Синтез новых производных лупановых тритерпеноидов с аллильными заместителями в кольце А
2.2.Синтез спироциклопентильных производных лупановых тритерпеноидов радикальной нитроциклизацией С-2-диаллильных эфиров бетулоновой кислоты
2.3.Синтез лупановых тритерпеноидов с трифенилфосфониевыми фрагментами как потенциальных противоопухолевых агентов
2.4.Исследование цитотоксической активности синтезированных
соединений
Глава 3. Экспериментальная часть
3.1.Синтез новых производных лупановых тритерпеноидов с аллильными заместителями в кольце А
3.2.Синтез спироциклопентильных производных лупановых тритерпеноидов
3.3.Синтез лупановых тритерпеноидов с трифенилфосфониевыми фрагментами
Выводы
Литература

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АС2О - уксусный ангидрид Bu'- трет-бутил.
CDI —1,1 '-карбонилдиимидазол CDT -1,1 '-карбонил-ди( 1,2,4-триазол)
DBU - 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен
DCC - дициклогексилкарбодиимид
DDQ - 2,3 -дихлор-5,6-дицианобензохинон
DMAP - 4-диметиламинопиридин
DME - диметоксиэтан
HOBt - N-гидроксибензотриазол
(iPr)zNH - диизопропиламин
LDA - диизопропиламид лития
ш-СРВА — метахлорнадбензойная кислота
MsCl — метансульфонилхлорид
NBS - N-бромсукцинимид
PPTS - пиридиний-4-толуолсульфонат
TEMPO - (2,2,6,6 -тетраметилпиперидин-1 -ил)оксил
ТНР - тетрагидропиран
TRIS - трисгидроксиметиламинометан
АПОПТОЗ - генетически запрограммированная гибель клетки CD95/Fas — рецептор клеточной гибели (рецептор «смерти»), экспрессирующий на поверхности мембраны клетки
TNF — фактор некроза опухоли, многофункциональный противовоспалительный цитокин, активирующий ядерный
транскрипционный фактор NF-kB
NF-kB - ядерный транскрипционный фактор, модулирующий продукцию белков иммунного ответа на физические и химические раздражители (радиация, окислительный стресс), инфекционные агенты (бактерии, вирусы, паразиты), сигнальные молекулы (гормоны, цитокины)

положении бетулина, показали избирательность цитотоксического действия в отношении опухолевых клеток по сравнению с нормальными клетками фибробластов. Исследование механизма противоопухолевого действия этих соединений показало, что они индуцировали митохондриальный путь апоптбза опухолевых клеток через активацию каспаз 9, но не каспаз 8 [87, 88].
Известно, что ангиогенез (процесс образования кровеносных сосудов в органе или ткани) интенсивно протекает в тканях злокачественных опухолей и является одной из причин их быстрого роста и метастазирования. Введение ингибиторов ангиогенеза (природных или синтетических) приводит к остановке роста опухолей и их регрессии [89].
В работах [90, 91] было показаго, что бетулиновая кислота и ее некоторые 3-ОН-модифицированные аналоги (З-О-ацил-, 3-бензилиден-, 3-гидразон-, 3-гидразин- 17-карбоксиакриловые эфиры) являются прямыми ингибиторами ангиогенеза, действуя непосредственно на активированные эндотелиальные клетки, блокируя их пролиферацию и индуцируя апоптоз.
1.3. Синтез и противоопухолевая активность тритерпеноидов
лупанового ряда с модифицированной структурой кольца А.
Производные бетулиновой кислоты с модифицированной структурой кольца А могут быть разделены на три основные группы:
• полученные окислительными реакциями или окислительным разрывом кольца А — диосфенолы, 2,3-секокислоты, А-секотриолы и семичленные ангидриды;
• еноновые производные лупановых тритерпеноидов с С-2-функционализированным 1 -ен-3-оксо-фрагментом;
• С(2), С(3) - конденсированные гетероциклические производные
бетулиновой кислоты и других пентациклических тритерпеноидов лупанового ряда.
В ранних работах [92, 93], посвященных окислительным
трансформациям бетулина, бетулиновой кислоты и аллобетулина в