Реакции электрофильного замещения в имидазо[2,1-b]тиазолах - путь к синтезу новых биологически активных соединений

• Автор: Вихров, Илья Александрович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 105 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
1 ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ПОИСКА
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ В СВОЕЙ СТРУКТУРЕ ФРАГМЕНТ ИМИДАЗО[2,1 -6]ТИАЗОЛА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)
1Л Биологическая активность некоторых производных имидазо[2,1- 8 6]тиазола и соединений, имеющих структурную близость с системой имидазо[2,1-6]тиазола
1.2 Методы синтеза имидазо[2,1 -6]тиазолов
1.2Л Синтез из имидазолов
1.2.2 Синтез из имидазолов
1.3. Функционализация имидазо[2,1-6]тиазолов
1.3.1 Реакции электрофильного замещения
1.3.1.1 Реакции нитрозирования
1.3.1.2 Реакции нитрования
1.3.1.3 Реакции галогенирования
1.3.1.4 Реакции с образованием оснований Манниха
1.3.1.5 Реакции ацилирования
1.3.1.6 Реакции сульфирования
1.3.2 Реакции нуклеофильного замещения
1.3.3 Реакция восстановления и окисления ряда имидазотиазолов
1.4 Роль комбинаторной химии и компьютерного анализа в 26 конструировании новых лекарственных препаратов
1.4.1 Молекулярные дескрипторы. Правило Липински
1.4.2 Построение самоорганизующихся карт Кохонена для 29 моделирования проникаемости органических молекул через ГЭБ

2 ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
2.1 Сульфохлорирование алкилзамещенных имидазо[2,1-6]тиазолов и амидирование полученных сульфохлоридов
2.2 Синтез глиоксамидных производных имидазо[2,1-6]тиазола
2.3 Разработка методов синтеза производных имидазо[2,1-6]тиазол-5-карбоновой кислоты
2.3.1 Однореакторный способ введения алкилкарбоксамидных заместителей в цикл имидазо[2,1-Ь]тиазолов
2.3.2 Разработка методов синтеза биоизостерных аналогов имидазо[2,1-6]тиазол-5-карбоксамидов
2.3.2.1 Гидразиды имидазо[2,1-6]тиазол-5-илкарбоновой кислоты и [1,3,4]оксадиазолы на их основе
2.3.2.2 Синтез [1,2,4]оксадиазолов путем прямого взаимодействием 5-трихлорацетильных производных имидазо[2,1-Ь]тиазолов с амидоксимами
2.3.2.3 Синтез амидоксимов имидазо[2,1-6]тиазол-5-илкарбоновых кислот и [1,2,4]оксадиазолов на их основе
2.4 Виртуальный анализ физико-химических свойств комбинаторных библиотек, построенных на основе синтезированных производных имидазо[2,1 -6]тиазола
2.4.1 Дескрипторный анализ
2.4.2 Прогнозирование проникаемости через ГЭБ
3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ВЫВОДЫ
СПИСОК ИПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ВВЕДЕНИЕ
В современном арсенале лекарственных средств, несмотря на его постоянное обновление, существует немало препаратов, которые применяются в медицинской практике еще с конца XIX века. До сих пор не утратили своего значения нитроглицерин, анестезин, аспирин и другие. В то же время не прекратился поиск веществ с вазолилаторными, анальгетическими, противовоспалительными и другими свойствами. Кроме того, существует немало заболеваний, для которых пока еще нет удовлетворительной фармакотерапии. Задача обеспечения потребностей здравоохранения в новых лекарственных средствах, обладающих значительными преимуществами перед уже существующими препаратами или открывающими неизвестные ранее пути коррекции опасных патологий, не теряет актуальности.
Преимущества вновь создаваемых лекарственных средств могут состоять в увеличении селективности воздействия на определенный биологический механизм, повышении активности, снижении токсичности.
Источниками для поиска новых лекарственных средств могут служить природное сырье, уже существующие в природе препараты, физиологические посредники, а также синтетические органические соединения, выявленные в результате скрининга. Использование гетероциклических соединений в качестве объектов для скрининга имеет перспективу по целому ряду причин: огромное количество возможностей структурного разнообразия этих веществ, высокая статистическуая вероятность проявления их мишень-специфичной активности и прогнозируемые низкие токсические эффекты.
В частности, наше внимание привлекла гетероциклическая система имидазо[2,1-6]тиазола, вызывающая интерес в связи с тем, что в настоящее время выявлено большое количество подобного рода соединений, проявляющих различную биологическую активность [1-10]. С другой стороны, структурное разнообразие представленных в литературе производных имидазо[2,1-6]тиазола, на настоящий момент сравнительно невелико, что также подстегивает интерес к

Известно, что сульфохлориды представляют собой высоко реакционноспособные соединения, легко вступающие во взаимодействие с различного рода аминами. Поэтому синтез имидазо[2,1-/;]тиазол-5-илсульфамидов 4 осуществляли при комнатной температуре смешением в среде ацетонитрила эквивалентных количеств соответствующего сульфохлорида и амина в присутствии небольшого избытка пиридина для связывания, выделяющегося в результате реакции хлористого водорода. Выбор в качестве основания пиридина обусловлен тем, что использование более сильных депротонирующих агентов, таких как, например, триэтиламин, не применимо для реакции с первичными аминами, поскольку в этом случае имеет место конкурирующее образование продукта бнс-замещения в аминогруппе. Далее смесь нагревали до 60 °С и выдерживали при этой температуре в течение двух часов (см. таблицу 2.3). Для выделения имидазо[2,1-б]тиазол-5-илсульфамидов 4 реакционную массу выливали в воду, продукт экстрагировали хлористым метиленом, подвергали флеш-хроматографии и упаривали фильтрат на роторном испарителе при пониженном давлении.
В качестве модельных аминов для разработки универсальной методики сульфамидирования нами были выбраны амины, различающиеся по своей нуклеофильности, а также по количеству и природе заместителей. В таблице 2.3 представлены условия синтеза, а также выход, полученных нами, имидазо[2,1-6]тиазол-5-илсульфамидов 4. Из таблицы 2.3 видно, что взаимодействие различного рода аминов с рассматриваемыми сульфохлоридами протекает с хорошими выходами (65-80 %). Однако стоит заметить, что для протекания реакции имидазо[2,1-6]тиазол-5-илсульфохлоридов со слабо нуклеофильными аминами, такими как 2-трифторметиланилин (см. таблицу 2.3) требовалось нагревание реакционной смеси до кипения и выдерживание при этой температуре в течение нескольких часов (контроль степени превращения реагентов осуществляли при помощи метода тонкослойной хроматографии).
Для выделения имидазо[2,1-б]тиазол-5-илсульфамидов 4 реакционную массу выливали в воду, продукт экстрагировали хлористым метиленом, экстракт