Разработка методов синтеза производных фаскаплизина - цитотоксического алкалоида из губки Fascaplysinopsis sp.

• Автор: Жидков, Максим Евгеньевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Владивосток
• Количество страниц: 137 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
1 Обзор литературы
11 Пиридо[ 1,2-а:3,4-&]дииндольные алкалоиды: структурное разнообразие и область распространения
1.2 Общая характеристика биологической активности фаскаплизина и родственных ему природных соединений
1.3 Циклинзависимая киназа 4 как перспективная терапевтическая мишень для создания новых противоопухолевых лекарственных препаратов
1.4 Ингибиторы СБК как перспективные противоопухолевые препараты. СБК 4-ингибирующая активность фаскаплизина
1.5 Непланарные аналоги фаскаплизина
1.6 Химические свойства фаскаплизина
1.7 Методы синтеза пиридо[1,2-а:3,4-6']дииндольной гетероциклической системы и их применение для получения фаскаплизиновых алкалоидов
2 Обсуждение результатов
2.1 Применение метода синтеза фаскаплизина, в котором исходными соединениями являются триптамин и о бромфенилуксусная кислота, для получения его производных
2.2 Разработка новых методов синтеза фаскаплизина, перспективных для получения его производных
2.2.1 Разработка метода синтеза фаскаплизина, позволяющего внедрение заместителя в цикл А
2.2.2 Разработка метода синтеза фаскаплизина, позволяющего внедрение заместителя в цикл Е

2.3 Применение новых методов синтеза фаскаплизина для получения его производных
3 Экспериментальная часть
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Приложение А 1 Сравнение данных спектров ЯМР *Н и 13С синтетического и природного З-бромфаскаплизина (3) в МеОН-сЦ
Приложение А 2 Сравнение данных спектров ЯМР ]Н и 13С синтетического и природного 10-бромфаскаплизина (4) в МеОН-сЦ
Приложение А 3 Сравнение данных спектров ЯМР !Н и 13С синтетического и природного 3, Ю-дибромфаскаплизина (5) в МеОН-сЦ
Приложение Б 1 Спектр ЯМР-'Н соединения 124
Приложение Б 2 Спектр ЯМР-13С соединения 124
Приложение Б 3 Спектр СОБУ-45 соединения 124
Приложение Б 4 Спектр НБЦС соединения 124

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования. Среди большого числа вторичных метаболитов морского происхождения, открытых на сегодняшний день, особое место занимает группа алкалоидов, в основе которых лежит пентациклическая система пиридо[1,2-а: 3,4-6] дииндол а, более известные как фаскаплизиновые алкалоиды. Наиболее изученным представителем данной серии веществ является красный пигмент фаскаплизин, впервые выделенный из губки РазсарЬзторыз эр. в 1988 году. Данное соединение обладает широчайшим спектром биологической активности, сочетая противобактериальное, противогрибковое и противовирусное действие с антиангиогенными свойствами и цитотоксической активностью в отношении различных типов опухолевых клеток. Молекулярные механизмы действия фаскаплизина включают интеркаляцию в ДНК, индукцию апоптоза, а также способность селективно ингибировать фермент СБК 4. Данный фермент играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла млекопитающих. Подобный набор свойств ставит фаскаплизин в ряд перспективных соединений-лидеров для создания нового поколения противоопухолевых лекарственных препаратов. Это, в свою очередь, определяет актуальность проведения исследований в области синтеза широкого набора производных и аналогов нативного алкалоида для установления зависимости между их строением и проявляемой биологической активностью.
Степень разработанности темы исследования. Большинство ранее проведенных исследований в обозначенной области было направлено на разработку новых методов синтеза фаскаплизина или получение более доступных аналогов данного алкалоида. Последние привели к открытию нескольких типов физиологически активных соединений, обладающих, однако, более низкой биологической активностью по сравнению с нативным алкалоидом. В отличие от них некоторые природные производные фаскаплизина продемонстрировали более
Работа оформлена в соответствии с ГОСТ Р 7.0.11 - 2011 ДИССЕРТАЦИЯ И АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ Структура и правила оформления.

рассмотренные выше схемы интересны только в модельном плане построения пиридо[ 12-а:ЗА-Ь г]дииндольного скелета, т. к. многостадийность синтеза исходных соединений и существенные структурные отличия от фаскаплизиновых алкалоидов исключает возможность их практического применения для синтеза замещенных фаскаплизинов.
Как уже отмечалось ранее (см. рисунок 3, стр. 10), биосинтез пиридо[1,2-а: 3,4-6^дииндольных алкалоидов, вероятнее всего, начинается с димеризации двух молекул триптофана по С-2 атомам индольной системы. В этой связи примечательна работа Bergman и соавторов [98], а также исследования, проведенные Vranken и Carter [99]. Авторы первой статьи показали, что метиловый эфир индолил-3-уксусной кислоты (65) под действием трифторуксусной кислоты при комнатной температуре димеризуется в бис-индол 66 (рисунок 19). Далее при нагревании полученного продукта до 120-125 °С или кипячении его раствора в изопропиловом спирте ими был синтезирован с почти количественным выходом пнридодииндол 67, близкий по структуре к алкалоиду гомофаскаплизину В (11), см. также рисунок 2 на стр. 9.
Примечательно, что при действии трифторуксусной кислоты на смесь стереоизомеров структуры 68, полученной путем окислительной димеризации соединения 65, происходило образование смеси стереоизомеров соединения 69 с

Рисунок 19 - Получение пиридодииндола