Дизайн и синтез новых модификаторов ингибиторов нейраминидазы на основе R-карвона, L-винной кислоты и хлорциклопентенонов

• Автор: Халикова, Гуллира Мазгаровна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 133 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1. Общие положения
1.2 Ингибиторы М2-белка
1.3 Ингибиторы нейраминидазы
1.3.1 Механизм десиалирования гликопротеина NA
1.3.2 Ингибиторы нейраминидаз циклопентанового и пирролидинового

1.4 Генетические вариации и лекарственная устойчивость
1.4.1 Преодоление устойчивости к нейраминидазным ингибиторам
1.5 Полные синтезы ингибиторов NA
1.5.1 Синтетические подходы к Занамивиру
1.5.2 Синтезы Тамифлю
1.5.2.1 Синтезы на основе шикимовой кислоты
1.5.2.2 Синтезы на основе других циклических и ациклических соединений
1.5.2.3 Синтез аналогов Тамифлю
1.6 Дизайн ингибиторов циклопентанового ряда
1.6.1 Синтез Перамивира
1.6.2 Ингибирование нейраминидазы in vitro
1.7 Синтез новых стереоизомерных циклопентенового ряда диаминоциклитолов - потенциальных ингибиторов нейраминидаз вируса гриппа
1.8 Синтез А-315675
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1 Блоки и синтез аналогов Тамифлю
2.1.1 Подходы из R-карвона

2.1.2 Подходы из Ь-винной кислоты
2.1.3 Синтез ациклических аналогов Тамифлю
2.2 Дизайн и синтез новой серии пирролидинов из Ь-винной
кислоты
2.3 Синтезы на основе производных хлорциклопентенонов
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Экспериментальная часть к разделу 2.2.1
3.2 Экспериментальная часть к разделу 2.2.2
3.3 Экспериментальная часть к разделу 2.2.3
3.4 Экспериментальная часть к разделу 2.2.4
3.5 Экспериментальная часть к разделу 2.2.5
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
АсОН - уксусная кислота Ас - ацетил
A1BN - азобисизобутиронитрил Вп - бензил
Вое -ягрет-бутоксикарбоил CAN - церийаммонийнитрат Cbz - бензилоксикарбонил DABCO- 1,4 диазобицикло[2.2.2]октан DANA - 2-дезокси-2,3-дегидро-Н-ацетилнейраминовая кислота DBU - 1,8-диазобицикло[5.4.0]-7-ундецен
DEAD - диэтилазодикарбоксилат DIPEA - диизопропилэтиламин DMAP - 4-диметиламинопиридин DME - диметоксиметан DMF(DMFA) - диметилформамид DMB - диметоксибензил DMSO - диметилсульфоксид DPPA - дифенилфосфорилазид DMPU - А У'-диметил- N,N’-триметиленмочевина Dppb- 1,4-бис(дифенилфосфина)-бутан
FDA - Международная организация
здравоохранения
FIA - гемагглютинин
NANA - N-ацетилнейраминовая кислота
NA - нейраминидаза NBA - N-бромацетамид NBS - N-бромсукцинимид РСС - пиридиния хлорхромат PDC - пиридиния дихромат Ph - фенил
PLE - фермент печени свиньи РМВ - и-метоксибензил Ру - пиридин
РСА - рентгеноструктурный анализ RDRP - RNA-dependent RNA-polimerase
RNPs - рибонуклениновые белки ТСХ - тонкослойная хроматография TBAF - тетра-н-бутиламмония фторид
TBDMS (TBS) - /этрете-бутилдиметил-силил
TBDPS - трет-бутилдифенилсилил TEMPO - N-окись 2,2,6,6-тетра-метилпиперидиноксопиперидина Tf- трифторметансульфонат Tf20 - трифлатный ангидрид TFA - трифторуксусная кислота THF - тетрагидрофуран ТНР (ТГП) - тетрагидропиранил

1.6 Дизайн ингибиторов циклопентанового ряда
Химики ВюСгузРйагт в разработке новых, мощных и селективных ингибиторов нейраминидазы вируса гриппа, активных в пероральной форме, исследовали отличающиеся от сиаловой кислоты циклические структуры. а,|3-6-Ацетиламино-3,6-дидезокси-В-глицероальтро-2-нонулофуранозиковая кислота 122, как известно, ингибирует нейраминидазы вируса гриппа с активностью, сравнимой с БАКА [81].
Кристаллическая структура соединения 122 в комплексе с N9-нейраминидазой и его активность по отношению к нейраминидазе вируса гриппа указывали на то, что циклопентановое кольцо также может быть подходящим для создания новых ингибиторов нейраминидазы. Соединение 123, предназначенное для использования ионизированного характера четвертого кармана, первоначально применялось для моделирования циклопентановых ингибиторов нейраминидазы. Это соединение было синтезировано в виде рацемической смеси, и данные РСА кристаллической структуры комплекса с К9-нейраминидазой показали, что гуанидиновая
Рис.12. Ингибиторы нейраминидазы,
отличающиеся структурой от сиаловои кислоты