Исследование цереброваскулярной активности новых ГАМК-миметиков на основе нейроактивных липидов

• Автор: Гнездилова, Анна Викторовна
• Шифр специальности: 14.03.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 140 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Патогенез ишемического инсульта
1.2. Полиненасыщенные жирные кислоты и их производные
1.3. Простагландины
1.4. Мексидол
1.5. ГАМК и противоишемическое действие цереброваскулярных 34 средств
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Метод лазерной допплеровской флоуметрии
2.2. Модель глобальной преходящей ишемии головного мозга
2.3. Экспериментальный инфаркт миокарда
2.4. Изучение функциональной активности тромбоцитов
2.5.Статистическая обработка данных
ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ КОНЪЮГАТА ГАМК С 49 АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТОЙ НА КРОВОСНАБЖЕНИЕ МОЗГА
3.1. Влияние конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой на 49 локальный мозговой кровоток в коре мозга интактных крыс и в условиях глобальной преходящей ишемии
3.2. Влияние конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой на мозговое 54 кровообращение крыс после экспериментального инфаркта миокарда, вызванного перевязкой коронарной артерии
3.3. Влияние конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой на мозговое 58 кровообращение крыс при сочетанных нарушениях мозгового и коронарного кровообращения

3.4. Анализ механизма действия цереброваскулярного эффекта 62 конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой
3.5. Изучение антиагрегационной активности конъюгата ГАМК с 67 арахидоновой кислотой
ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ 69 КОНЪЮГАТА ГАМК С ПРОСТАГЛАНДИНОМ Е2 И ПРОСТАГЛАНДИНА Е2 НА КРОВОСНАБЖЕНИЕ МОЗГА
4.1. Влияние конъюгата ГАМК с простагландином Е2 на мозговое 69 кровообращение у интактных животных и после глобальной преходящей ишемии
4.2. Влияние простагландина Е2 на мозговое кровообращение у 77 интактных животных и после глобальной преходящей ишемии
ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ МЕКСИДОЛА НА МОЗГОВОЕ
КРОВООБРАЩЕНИЕ
5.1. Влияние мексидола на локальный мозговой кровоток в коре 90 мозга интактных крыс
5.2. Влияние мексидола на мозговой кровоток в коре мозга крыс, 90 перенесших глобальную преходящую ишемию
5.3. Влияние мексидола на мозговое кровообращение крыс после 95 перевязки коронарной артерии
5.4. Влияние мексидола на мозговое кровообращение крыс при 99 сочетанных нарушениях мозгового и коронарного кровообращения
5.5. Анализ механизма цереброваскулярного действия мексидола
ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Сосудистая патология мозга относится к наиболее распространенным, тяжелым и социально значимым заболеваниям, что обусловлено высоким процентом смертности и инвалидизации населения. В России ежегодно инсультом заболевают 400-450 тыс. человек, из них на долю ишемических инсультов приходится более 80%. Ежегодная смертность от инсульта в России - одна из наиболее высоких в мире (175 случаев на 100 тыс. населения) [Суслина З.А. и соавт., 2006; Суслина З.А., Варакин Ю.Я., 2007]. Поэтому фармакологическая коррекция цереброваскулярных расстройств относится к одной из наиболее важных проблем фармакологии и неврологии.
При ишемическом инсульте зона инфаркта окружена тканью, где в целом еще сохранен энергетический метаболизм и имеют место лишь функциональные, но не структурные нарушения органа. Указанная область мозга и подлежит лечению, т.е. фармакологической коррекции, направленной на восстановление кровоснабжения, метаболизма и функционального состояния поврежденной зоны.
Установлен сложный каскад биохимических процессов, протекающих в ишемизированной области мозга и включающих в себя ключевую роль возбуждающих нейромедиаторных аминокислот и, в особенности, глутамата, и нарушение обмена ионов кальция в нервной клетке. В соответствии с одним из вариантов фармакологической коррекции этих состояний является блокада глутаматных рецепторов.
Другой возможный путь - это стимуляция ГАМК-ергических механизмов с целью восстановления баланса между возбуждающими и тормозными процессами. Здесь необходимо особо подчеркнуть, что система ГАМК, наряду с тормозными процессами, принимает участие и в регуляции тонуса мозговых сосудов. ГАМК понижает тонус сосудов мозга и там обнаружены ГАМК и ферменты, синтезирующие и метаболизирующие ГАМК; выявлен высокий аффинитет связывания агониста ГАМКа-рецепторов мусцимола с одноименными рецепторами пиальных сосудов

2003; Hosie A.M. et al., 2003; Bianchi M.T. et al., 2003; Reddy D.S., 2003; Jones B.L. et al., 2006; Paoletti A.M. et al., 2006; Serra M. et al., 2007].
Из различных участков стволовой области мозга (моста, среднего мозга, ретикулярной формации, ядер шва) идут тормозные интернейроны -как нисходящие в спинной мозг, так и восходящие к гипоталамусу и таламусу. В свою очередь ГАМК-ергические нейроны базального ядра проецируются на неокортекс. Кроме того, ГАМК может со-локализоваться с другими нейротрансмиттерами (ацетилхолин, серотонин, глутамат и др.). Во многих глутаматергических синапсах ГАМК присутствует как второй нейротрансмиттер.
ГАМК оказывает выраженное влияние на кровообращение, действуя как на центральные, так и на периферические механизмы его регуляции. Многочисленные исследования свидетельствуют о способности ГАМК вызывать снижение артериального давления, которое сопровождается брадикардией. ГАМК оказывает непосредственное воздействие на сосуды мозга. Так, в опытах на кроликах, кошках и собаках С.А. Мирзояном и В.П. Акопяном была обнаружена способность ГАМК увеличивать кровоснабжение мозга, понижая тонус сосудов [Мирзоян С.А., Акопян В.П., 1967]. Отсутствие зависимости изменений мозгового кровотока от величины и длительности гипотензии, вызванной ГАМК, свидетельствовало о том, что усиление кровообращения не являлось компенсаторной реакцией на снижение артериального давления. Аналогичное действие ГАМК было показано в опытах с использованием радиоактивного ксенона-133 и водородного клиренса [Мирзоян С.А., Акопян В.П., 1966], а также методики резистографии [Косицина А.Ф., 1979]. Более значительное и
продолжительное увеличение мозгового кровотока было обнаружено у ненаркотизированных животных [Мирзоян С.А., Акопян В.П., 1965; 1966]. Эти данные получили подтверждение в опытах на изолированных сосудах мозга. Так, ГАМК снижает тонус изолированных базилярных артерий собак [Fujiwara М. et al., 1975; Edvinsson L., Krause D.N., 1979; Johnson P.C., Saidel