Исследование фармакологических свойств новых химических соединений - потенциальных доноров оксида азота

• Автор: Калинкина, Марина Алексеевна
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2001
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 165 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Страницы
Список сокращений
1. Введение
2. Обзор литературы "Генераторы окиси азота -фармакологические свойства и применение в медицине.
2.1. История создания доноров окиси азота
2.2. Механизмы действия окиси азота в организме
2.3. Биосинтез окиси азота
2.4. Оксид азота как нейромедиатор
2.5. Нитровазодилятаторы как лекарственные средства
2.6. Влияние доноров окиси азота на бронхо-легочную
систему
2.7. Влияние доноров окиси азота на желудочно-кишечный тракт
2.8. Влияние доноров окиси азота на моче-выделительную
систему
3. Материалы и методы исследовайял* ~' ‘
3.1. Общая характеристика исследованных веществ
3.2. Исследования соединений по влиянию на сердечно-
сосудистую систему: сокращение изолированной полоски аорты крысы; регистрация артериального давления у наркотизированных крыс и у крыс с артериальной гипертензией; регистрация артериального давления у ненаркотизирован-
ных крыс с артериальной гипертензией
3.3 Исследования соединений по влиянию на желудочно-кишечный тракт: влияние на эвакуаторную активность желудка; влияние на пропульсивную активность тонкого кишечника, влияние на диарею, вызванную введением касторового масла; влияние на желудочную секрецию; определение способности соединений предупреждать повреждение слизистой оболочки
желудка, вызванное этанолом, вольтареном, нарушением регуляции сосудистого тонуса; влияние соединений на заживление язвенного повреждения слизистой оболочки
желудка, вызванного уксусной кислотой
3.4 Определение токсичности (ЛД50) исследуемых веществ при
однократном введении мышам

3.5. Исследование механизма действия активных соединений: определение электрохимическим методом возможности образования оксида азота исследованными веществами; определение активности растворимой гуанилатциклазы в опытах на тромбоцитах человека; определение метаболитов окиси азота (нитрит/нитрат-ионов) в моче крыс
4. Результаты исследования.
4.1. Первичный фармакологический отбор соединений, обладающих гипотензивным и антигипертензивным действием
4.1.1. Влияние исследуемых соединений на артериальное давление и пульс у нормотензивных крыс и крыс с артериальной гипертензией (опыты на наркотизированных и ненарко-тизированных животных)
4.1.2. Влияние исследуемых соединений на сокращение изолированных колец аорты крысы вызванное норадреналином
4.2. Влияние некоторых исследованных соединений на желудочно-кишечный тракт
4.2.1. Изучение влияния соединений на эвакуаторную активность желудка
4.2.2. Изучение влияния соединений на пропульсивную активность тонкого кишечника
4.2.3. Определение влияния соединений на диарею у крыс, вызванную введением касторового масла
4.2.4. Исследование соединений по влиянию на желудочную секрецию у крыс
4.2.5. Исследование влияния соединений на повреждение слизистой оболочки желудка, вызванные абсолютным этанолом, вольтареном и нарушением регуляции сосудистого тонуса
4.2.6. Исследование соединений по влиянию на заживление хронической язвы желудка, вызванной у крыс субсе-розным введением уксусной кислоты
4.3. Исследование механизма действия активных соединений.
4.3.1. Определение возможности образования окиси азота исследуемыми веществами в опытах in vitro электрохимическим методом
4.3.2. Изучение активности растворимой гуанилатциклазы под действием исследуемых веществ на тромбоцитах
человека

4.3.3. Определение метаболитов окиси азота (нитрит/ нитрат-ионов) в моче крыс после введения изучаемых соединений
5. Обсуждение результатов
6. Выводы
7. Список литературы

3.МАТЕРИ АЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1.0бщая характеристика исследованных веществ.
Соединения синтезированы в лаборатории синтеза № 2 ГУП ЦХЛС-ВНИХФИ и отделе медицинской химии ГНЦ РФ "НИОПИК” под руководством профессора В.Г.Граника,
сотрудниками:
старш.научным сотр., канд.хим.наук Л.Н.Койковым, канд.хим.наук И.П.Граевской, ведущим научн.сотр., канд.хим.наук В.Макаровым, ведущим научн.сотр., канд.хим.наук С.Ю.Рябовой старш.научн.сотр., канд.хим.наук Ю.И.Трофимкиным.
Всего на исследовании находилось 70 соединений:
I. Производные гуанидина и родственные ему соединения - (5 соединений),
II. Производные оксйма хинуклидона-3 (17 соединений),
III. Производные тиофена (4 соединения),
IV. Производные пиррола (3 соединения),
V. Производные пиперидона-4 (8 соединений)
VI. Производные индолинона-3 (7 соединений),
VII. Производные индолинона-2 (5 соединений),
VIII. Гидроксамовые кислоты и амидоксимы (4 соединения),
IX. Производные 1-нитро- и 4-нитропиразола (9 соединений),
X. Производные 1,4-динитропиразола (4 соединения),
XI. Производные фуроксана (4 соединения).
Вещества первой группы (I) это белые или белые с кремовым оттенком кристаллические вещества, растворимые в воде, за исключением одного соединения не растворимого в воде и спирте. Производные оксима хинуклидона-3 (II) также белые кристаллические вещества, все хорошо растворимые в воде и спирте. Производные пиперидона-4 (V) хорошо растворимы в воде, но часть соединений химически не стойки при хранении, как в растворе, так и в виде субстанции. Производные тиофена, пиррола, индолинона-2 и индолинона-3 (III, IV, VI, VII) - кристаллические вещества, имеющие окраску от оранжевого до коричневого цвета, не растворимые в воде и спирте. Гидроксамовые кислоты и амидоксимы (VIII) белые кристаллические вещества, растворимые в этаноле и трудно растворимые в воде. Производные 1-нитро и 4-нитропиразола (IX)