Адаптационная защита сосудистой системы при гиперпродукции оксида азота

• Автор: Покидышев, Дмитрий Александрович
• Шифр специальности: 14.00.16
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1999
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 130 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОКСИД АЗОТА В СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЕ: РОЛЬ В ПОВРЕЖДЕНИИ И ЗАЩИТЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Природа эндотелиального фактора расслабления
1.2. Биосинтез оксида азота
1.3. Регуляция активности ЫО-синтазы в организме
1.3.1. Регуляция на уровне кофакторов
1.3.2. Регуляция на уровне транскрипции
1.3.3. Регуляция на посттранскрилционном уровне
1.3.4. Регуляция по механизму отрицательной
обратной связи
1.4. Ингибиторы синтеза оксида азота
1.5. Доноры оксида азота
1.6. Физиологическое действие N0 в сердечнососудистой системе
1.6.1. Недостаточная продукция N0
1.6.2. Гиперпродукция N0
1.7. Адаптационная защита сердечно-сосудистой
системы
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Тепловой шок
2.2. Измерение артериального давления
2.3. Введение ингибитора КЮ-синтазы
2.4. Введение карбахолина
2.5. Адаптация к иммобилизационному стрессу
2.6. Введение донора N0
2.7. Введение циклогексимида
2.8. ЭПР-анализ
2.9. Эксперименты на изолированных сосудах
2.10. Статистическая обработка данных
Глава 3. ГЮ-ЗАВИСИМЫЙ МЕХАНИЗМ ОСТРОЙ
ГИПОТЕНЗИИ, ВЫЗВАННОЙ ТЕПЛОВЫМ ШОКОМ
(РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ)
3.1. Влияние теплового шока на продукцию N0 и сосудистые реакции
3.2. Механизм гиперпродукции N0 при тепловом шоке и
возможность ее предупреждения с помощью
ингибитора ГЮ-синтазы
Глава 4. ЗАЩИТНЫЕ ЭФФЕКТЫ АДАПТАЦИИ К
СТРЕССОРНЫМ ВОЗДЕЙСТВИЯМ ПРИ ГИПЕРПРОДУКЦИИ
N0 (РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ)
Глава 5. РОЛЬ N0 В ЗАЩИТНЫХ ЭФФЕКТАХ АДАПТАЦИИ К
СТРЕССУ ПРИ ТЕПЛОВОМ ШОКЕ (РЕЗУЛЬТАТЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ)
5.1. Влияние ингибитора ГЮ-синтазы на защитные эффекты адаптации
5.2. Выбор дозы донора N0 на основе изучения его гипотензивного действия и тканевого распределения
5.3. Воспроизведение защитных эффектов адаптации с помощью донора N0
Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования. Оксид азота (N0) является наиболее мощным из всех известных эндогенных вазодилататоров и играет ключевую роль в поддержании нормального тонуса сосудов в физиологических условиях. Гиперпродукция оксида азота (N0) составляет важное звено патогенеза многих тяжелых состояний, сопровождающихся острой гипотензией и снижением реактивности кровеносных сосудов на констрикторные стимулы. В настоящее время доказана роль гиперпродукции N0 в развитии септического (164), анафилактического (110), кардиогенного (175), теплового (8) и других видов шока. Избыток N0, вырабатывающийся в организме, вызывает чрезмерное усиление эндотелий-зависимого расслабления гладкой мышцы сосудов и эндотелий-зависимого подавления ее сократительных ответов (8, 164).
Поиск путей предупреждения и устранения гиперпродукции N0 в последнее время привлекает все большее внимание исследователей. Единственный существующий пока подход к решению этой проблемы состоит в блокаде продукции N0 с помощью ингибиторов ЫО-синтазы. Однако, его применение имеет серьезные ограничения. Во-первых, ни один из существующих ингибиторов ЫО-синтазы не обладает достаточной избирательностью и поэтому блокирует не только индуцибельную Ш-синтазу, которая, по-видимому, вносит основной вклад в гиперпродукцию N0 при шоках, но и другую изоформу - конститутивную ЫО-синтазу, работа которой необходима для предупреждения гипертонии, вазоспазмов, тромбозов и т.д. (6, 123). Во-вторых, ингибиторы ЫО-синтазы

1.6.2. Гиперпродукция N0
Гиперпродукция N0 представляет собой общее звено патогенеза шоков различного происхождения. Участие гиперпродукции N0 доказано для септического (166), анафилактического (110), геморрагического (88), кардиогенного (2), теплового (8), окклюзионного (26) и травматического (184) шока. На рисунке 4 представлены основные механизмы повреждающего действия избытка N0.
Впервые явление гиперпродукции N0 было описано при действии эндотоксинов, и в настоящее время роль этого явления наиболее полно изучена для патогенеза септического шока. Эндо-и экзотоксины как прямо, так и через активацию свободнорадикального окисления вызывают индукцию !МОЗ. Нормализация сосудистого тонуса осложняется при этом тем, что эндотоксемия избирательно подавляет симпатические сократительные реакции резистивных сосудов (165).
В настоящее время доказано, что воспалительные стимулы могут индуцировать синтез (N03 и активировать ее во многих клетках, включая эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов человека и животных. Появление 'МОв является частью защитной реакции организма против инфекции. !М03 обеспечивает генерацию больших количеств N0, которые намного превышают физиологические количества N0, вырабатываемые с1М03 и пИОв (186).
Первые данные о том, что воспалительные стимулы могут вызывать гиперпродукцию N0 были получены в экспериментах, проведенных на изолированных препаратах аорты, выделенных после введения животным бактериальных липополисахаридов