Зависимость противоопухолевой активности от структуры в ряду новых производных актиномицина D

• Автор: Голубева, Ирина Сергеевна
• Шифр специальности: 14.00.14
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1998
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 130 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Актиномицин Б
1.2 Противоопухолевые свойства
1.3 Фармакокинетика и метаболизм.
1.4 Механизм действия
1.5 Производные актиномицина Б
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Выбор основной модели для исследования противоопухолевых свойств аналогов актиномицина 0
2.2 Экспериментальные модели опухолевого роста
2.3 Использованные препараты
2.4 Режимы введения и дозы препаратов
2.5 Оценка результатов
ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СВОЙСТВ АНАЛОГОВ
АКТИНОМИЦИНА Б
3.1. Исследование противоопухолевых свойств производных
актиномицина Б на модели Са-755
3.2 Исследование противоопухолевых свойств производных актиномицина Б с остатками аминоспиртов и аминоуг-леводов на модели Са-755
3.3.1 Исследование противоопухолевых свойств амидов акти-
ноцина с заместителями, содержащими катионоидные центры и амфолит, на модели Са-755
3.3.2 Исследование противоопухолевых свойств соединения XXI: из серии производных с катионоидными центрами на моделях Р-388, В-16, Ы.С, РШМ-5

3.4.1 Исследование противоопухолевых свойств липидоинтер-
каляторов на основе актиноцина на Са-755
3.4.2 Исследование противоопухолевых свойств липидоинтер-
каляторов на Р-388, В-16, ШС, РШМ-5
3.5.1 Полифункциональные производные на основе актиномицина Б
3.5.2 Исследование противоопухолевых свойств полифункцио-нальных производных актиноцина
ГЛАВА 4 ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СВОЙСТВ ПРОИЗВОДНЫХ АКТИНОЦИНА С ФРАГМЕНТАМИ КРАУН-СОЕДИНЕНИЙ.
4.1 Краун-соединения
4.2 Исследование противоопухолевых свойств производных актиноцина, содержащих краун-фрагменты, присоединенные к амидным группам хромофора на Са
4.3 Исследование противоопухолевых свойств производных актиноцина с краун-фрагментами, отделенными от хромофора остатками аминокислот, на Са-755
4.4 Исследование противоопухолевых свойств соединения
ХЫ на Р-388, В-16, ШС, РШМ-5
ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СВОЙСТВ АМИДОВ КСАН-ТОНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ.
5.1 Ксантоны
5.2 Исследование противоопухолевых свойств амидов ксан-тонкарбоновых кислот на Са-755
5.3 Исследование противоопухолевых свойств амидов ксан-тонкарбоновых кислот на В-16, ШС, РШМ
ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы.
Наиболее активные из известных противоопухолевых веществ относятся к агентам, воздействующим на наследственный аппарат клетки - ДНК. Среди них агенты, действие которых связано с нарушением матричной функции ДНК в результате блокирования различными комп-лексообразователями. К числу таких препаратов, нашедших практическое применение, принадлежит актиномицин 0.
В настоящее время актиномицин Б является одним из важных компонентов, используемых в комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний и входит в состав 15 комбинаций.
Механизм противоопухолевого действия обусловлен его воздействием на ДНК, с.которой он образует устойчивые обратимые комплексы, препятствующие продвижению ферментов вдоль ДНК-матрицы.
Существенным недостатком актиномицина Б является узкий диапазон терапевтических доз, что проявляется в довольно высокой токсичности препарата.
По этой причине во многих исследовательских центрах ведутся работы по синтезу аналогов актиномицина Б с целью получить более эффективные соединения с улучшенными терапевтическими и фармакологическими свойствами [85,86,116,120,132,133,134,135].
Несмотря на многочисленные исследования, вопросы о связи структуры аналогов актиномицина Б с их противоопухолевой активностью и токсичностью остаются открытыми. До настоящего времени не удалось получить аналога, превосходящего актиномицин Б по своим свойствам.
Некоторые природные и синтетические биологически активные соединения, образующие комплексы с ДНК, содержат группировки, способ-

ГЛАВА
ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СВОЙСТВ АНАЛОГОВ АКТИНОМИЦИНА В.
В различных исследовательских лабораториях в течение нескольких десятилетий ведется работа по синтезу аналогов актиномицина в надежде получить более эффективные соединения с улучшенными терапевтическими и фармакологическими свойствами.
Эти работы ведутся в двух направленииях: изменения в пептид-лактонных кольцах молекулы актиномицина Б и модификация хромофора [9,15,43,46,47,55,85,87,90,121,133].
Структурной единицей актиномицина В, ответственной за связывание с ДНК, является хромофорная группировка - актиноцин. Установлено, что хромофор при комплексообразовании с ДНК интеркалиру-ет между соседними парами оснований ДНК. При интеркаляции осуществляется перекрывание электронной системы хромофорной группы и оснований ДНК. Полагая, что комплексообразующая способность хромофора зависит от характера заместителей, модификация феноксазо-новой системы также велась в нескольких направлениях, затрагивая положения 2,4,б,7,8 хромофорной группы. В качестве заместителей использовали как простые (С1,Вг, 1,0Н,Ш2,№Э2), так и более объемистые заместители (С2Н5, Сд, ОСНз, ШСОСНз) С1053.
Многолетняя работа в обоих направлениях не привела к существенным результатам, хотя среди большого числа соединений с модифицированной структурой получены соединения, противоопухолевое действие которых коррелирует с противоопухолевой активностью актиномицина Б. Тем не менее не получено ни одного вещества, превосходящего по активности природный антибиотик.