Эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан

• Автор: Мустафин, Рустам Наилевич
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 153 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА Г ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ЕЕ Эпидемиология нейрофиброматоза I типа
1.2. Клинические особенности нейрофиброматоза I типа
1.3. Еенетические аспекты нейрофиброматоза I типа
1.4. Структура, функция и процессинг белка нейрофибромина
1.4.1. Альтернативный сплайсинг гена У/Л
1.5. Особенности патогенеза нейрофиброматоза I типа
Е5.1. Иммунологические изменения при нейрофиброматозе I типа
1.5.2. Патогенез нейрофибром
1.5.3. Патогенез пятен цвета кофе-с-молоком
1.5.4. Патогенез дефектов костной системы
1.5.5. Патогенез когнитивных нарушений
1.6. Гено-фенотипические и межсимптомные корреляции у больных
нейрофиброматозом I типа
1.7. Диагностика нейрофиброматоза I типа
1.8. Лечение нейрофиброматоза I типа
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Материалы исследования
2.2. Молекулярно-генетические методы исследования
2.2.1. Выделение геномной ДНК человека
2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК
2.2.3. Метод гель-электофореза
2.2.4. Анализ конформационного полиморфизма однонитевой ДНК (ББСР-анализ)
2.2.5. Секвенирование
2.2.6. Идентификация протяженных делеций гена ЫП
2.3. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Эпидемиологическое исследование нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан
3.2. Особенности клинических проявлений нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан
3.3. Биоэтические аспекты нейрофиброматоза I типа
3.4. Поиск мутаций в гене ЛТ7 у больных нейрофиброматозом I типа из Республики Башкортостан
3.4.1. Анализ нуклеотидной последовательности гена ЛТ7 у больных нейрофиброматозом I типа
3.4.2. Идентификация протяженных делеций гена Ш1 у больных нейрофиброматозом I типа
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
ДНК - Дезоксирибонуклеиновая кислота
ктг - Компьютерная томография
МРТ - Магнитно-резонансная томография
НФ1 - Нейрофиброматоз I типа
ПЦР - Полимеразная цепная реакция
ПДРФ - Полиморфизм длины рестрикционных фрагментов
РБ - Республика Башкортостан
CALM - Cafe-au-lait Macules (пятна цвета кофе-с-молоком)
CSRD Cysteine/serine rich domain (цистеин/серин богатый домен)
GAP Ras-GTPase activating protein (Ras-ГТФаз-активирующий протеин)
jDNA - Junk DNA («мусорная» ДНК)
МС - Mast cells (мастоциты)
MIA Melanoma-inhibitory activity/cd-rap (ингибитор активности меланомы)
MPNST Malignant peripheral nerve sheath tumors (злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов)
NF1 - Г єн нейрофиброматоза I типа
Nfl - Нейрофибромин
PATRR Palindromic AT-Rich Repeat (палиндромные АТ-богатые повторы)
SSCP Single strand conformation polymorphism (конформационный полиморфизм одноцепочечной ДНК)
SNP - Single-nucleotide polymorphism (однонуклеотидный полиморфизм)

Меланоциты могут трансформироваться из клеток нейроглии периферических нервов взрослого NF1+/- организма при их повреждении, и нейрофибромин подавляет данный процесс. Экспериментальные данные показали, что NF1+/- клетки нейроглии при определенных воздействиях (например, травма) мигрируют из эндоневрия в эпиневральную фасцию и гиподерму, после чего перерождаются в меланоциты. Для NF1+/- клеток Шванна стимулом для данных процессов могут служить также цитокины [Rizvi et al., 2002]. Приведенные данные позволяют по-новому взглянуть на патогенез пигментных изменений у больных НФ1. Пигментные образования у больных НФ1 могут представлять собой разрастание измененных клеток нейроглии, переродившихся в меланоциты. Инактивация второго аллеля при этом может быть причиной их измененных свойств, либо происходить вторично вследствие опухолевой прогрессии. И клетки Шванна и меланоциты имеют единое происхождение - из нервного гребня [Rizvi et al., 2002]. Можно предположить, что NF1-/- клетки Шванна служат источником не только нейрофибром, но и пигментных изменений на коже в зависимости от иммунопатологических изменений в организме больного НФ1. Возможно, что первичным источником нейрофибром и пигментных пятен на коже (CALM) служит единый пул клеток, образованных из шванноцита с инактивированным вторым аллелем. В силу ряда причин (наиболее вероятно - иммунопатологических) данные клетки или образуют нейрофибромы, или перерождаются в меланоциты с формированием CALM.
1.5.4. Патогенез дефектов костной системы
Ген NF1 играет критическую роль в биологии остеобластов и необходим для их дифференциации и функционирования. Экспериментальные исследования определили, что инактивация NF1 в остеобластах вызывает дефекты формирования костной мозоли и ее ремоделирования [Wang et al., 2010]. Больные НФ1 характеризуются генерализованной костной дисплазией, предрасполагающей к