Фосфонатные аналоги пептидо-нуклеиновых кислот : Синтез и гибридизационные свойства

• Автор: Чуб, Михаил Викторович
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1999
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 112 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Страницы
Список сокращений
Введение
I. Аналоги олигонуклеотидов : типы и их гибридизационные свойства.
(обзор литературы)
1.Модифицированные олигонуклеотиды
2. ПИК. Аналоги и гомологи
3. ПНК-содержащие конъюгаты
II. Обсуждение результатов
III. Экспериментальная часть (материалы и методы)
Выводы
Список литературы
Список сокращений.
Все обозначения функциональных групп, реагентов и методов даются в латинской транскрипции, за исключением тех, для которых
русскоязычное сокращение общеупотребительно. Обозначения аминокислот, нуклеозидов приводятся в соответствии с правилами IUPAC. Ас - ацетил
Ап - анизоил ( 4-метоксибензоил )
Вое - трет-бутоксикарбонил
Вп - бензил
ВОР -гексафторфосфат бензотриазолил-1-окси-
трис-диметиламинофосфония iBu - изобутирил ( 2-метилпропаноил )
Bz - бензоил
CPG - шарики из пористого стекла
DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен
DCA - дихлоруксусная кислота
DCC - М.Ы'-дициклогексилкарбодиимид
DCM - дихпорметан
DEAD - диэтилазодикарбоксилат
DhbtOH - 2,3-дигидро-3-гидрокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин
DIPC - М.Ы'-дииэопропилкарбодиимид
DIЕА - д иизопропилэтил амин
DMAP - 4-диметиламинопиридин
DMF - ІЧІЧ-диметилформамид
DMSO - диметилсульфоксид
Dmt - 4,4’-диметокситрифенилметил
EDA - этилендиамин
EDTA - этилендиаминотетрауксусная кислота
Fmoc - 9-флуоренилметоксикарбонил
FPLC - быстрая жидкостная хроматография
HATU - гексафторфосфат 7-азабензотриазолил-1-окси
N.N.N’.N’-TeTpaMewiypoHHa HBTU -гексафторфосфат 1-бензотриазолилокси-
N,N,N',N'-TeTpaMeTnnypoHnn НОВТ -1-гидроксибензотриазол
lm - N-имидазолил
МЕА - моноэтаноламин
MeCN - ацетонитрил
Ме1пл
МгтД

Р1сгН

РуВгоР

товти

ТЕАА
ТЕАВ

ТРМвА

ТоэС1
тоти
ТРвС1
ТРБИТ

- 1-метилимидазол
- 4-метокситрифенилметил
- 4-метоксибензилоксикарбонил
- 1Ч-этилморфолин
- Ы-метилморфолин
- 4-нитрофенил
- пентафторфенил
- 2,4,6-тринитрофенол
- пиридин
- гексафторфосфат бром-МХХ'-трис-пирролидинофосфония.
- трихлоруксусная кислота
- тетрафторборат 1-( 3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазинил )окси-ЫХМ',М'-тетраметилурония
- триэтиламин
- триэтиламмоний ацетат
- триэтиламмоний бикарбонат
- трифторуксусная кислота
- трифторметансульфокислота
- тетрагидрофуран
- п-толуолсульфонилхлорид
- тетрафторборат (карбоэтоксицианметилен-имино )окси-М,1Ч,М',М’-тетраметилурония
- 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорид -2,4,6-триизопропилбензолсульфонил-З-нитро-
1,2,4-триазол
- бензилоксикарбонил

NHBoc
+nh3 cT
1,11, Ul

/V NH
CF3CO2
I) Boc-ONp (0.1 экв), CHCI3, 20°C, 20 4; u) Z-ONp (1.1 экв), волн. диоксан, pH 11, 20°C, 20 ч; ш) HCl, общий выход 66%; iv) BrCCCEt (1.2 экв), DMF/Et3N, 20°C, 20 ч; v) HCI/AcOH, 20°C, 4 4, общий выход 72%; vi) MeOCH**CMeCONCO (1 экв), DIEA, толуол, 20°C, 2 4, 46%; vu) 4M HCl, кипячение 4 ч; vm) Boc20 (2.3 экв), EtjN, MeOH, 20°C, 1 4, общий выход 37%.
Было показано, что в случае вставки такого мономера в олигомер ПНК падение температуры плавления комплекса ПНК/ДНК достигает 22°С/мод. (для ПНК/РНК -18°С/мод. ): наличие положительного заряда не оказывало заметного влияния на стабильность. Комплементарность взаимодействия с матрицей сохранялась [145].
Следующий подход к идее модификации "классического" остова связан с возможностью "ретро-инверсо" перестановки. Для ПНК это означает замену [1-2-аминоэтилглицинового звена на М-аминометил-(3-аланиновое [146,147].
t) C1CH2C0NH2, К2СО3, DMF, 50%; u) BpCH2COjH (Вр= Thy, Ade2), DCC/DhbtOH или HBTU, DMF, 58-61%; ш) PhI(OCOCF3)2. волн. MeCN; iv) Вос20, К2СОз, диоксан, 64-75%; v) LiOH/водн. THF.
Схема 17.
Схема 18.