Синтез сенсибилизаторов второго поколения с функциональными группами для получения конъюгатов направленного действия к злокачественным опухолям

• Автор: Лебедева, Виктория Сергеевна
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1999
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 131 с.

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
1. ПРИРОДНЫЕ ХЛОРИНЫ И ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ ИХ 4 МОДИФИКАЦИИ
I.I. Хлорофилл а , бактериохлорофилл а и их производные
1.2. Химические превращения функциональных групп в природ
ных хлоринах
1.2.1. Реакции по остатку пропионовой кислоты
1.2.2. Образование 6 и 7-членных циклов, конденсированных с 16 кольцом D природных хлоринов
1.2.3. Химические превращения винильной группы кольца А
1.2.4. Модификация пиррольного кольца В
1.2.5. Модификация циклопентанонового кольца Е
1.2.6. Реакции ангидридного кольца в пурпурине 18 и бактерио- 37 пурпурине
1.2.7. Метилирование, цианирование и формилирование 20-мезо- 43 положения в природных хлоринах
2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА СЕНСИБИЛИЗАТОРОВ ВТОРОГО 46 ПОКОЛЕНИЯ НА ОСНОВЕ ПРИРОДНЫХ ХЛОРИНОВ
2.1. Обоснование выбора исследования ФС второго поколения
2.2. Силилирование кетогруппы циклопентанонового кольца Е
пирофеофорбида а
2.3. Модификация ангидридного цикла пурпурина
2.4. Алкилирование и ацилирование N-боковой цепи синтезиро
ванных циклоимидов хлорина р6
2.5. Дегидрирование кольца D в циклоимидах хлорина р6
2.6. Химические превращения винильной группы кольца А
в производных хлорина р6
2.7. Моделирование электронных спектров поглощения циклон
мидов хлорина рб методами квантовой химии
2.8. Изучение биологической активности некоторых циклоимидов
хлорина рб
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА
ПРИЛОЖЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

Одним из перспективных подходов при лечении злокачественных новообразований является фотодинамическая терапия (ФДТ) рака. Метод основан на способности фотосенсибилизатора (ФС) преимущественно накапливаться в опухолях и при освещении светом определенной длины волны либо флуоресцировать, обозначая границы опухоли, либо инициировать серию фотохимических реакций, приводящих к разрушению раковых клеток.
Развитие и становление метода ФДТ тесно связано с разработкой первых ФС на основе порфиринов. В медицинской практике широко используются препараты на основе гематопорфирина IX - Фотофрин II, Фотосан, Фотокарцинорин и Фото-гем, которые представляют собой смеси переменного состава из мономерных и олигомерных производных. Применение ФДТ в клинике стимулировало, в свою очередь, поиск новых ФС, оптические свойства, способность к накоплению в опухолях и эффективность действия которых, превосходят известные ранее препараты. К числу требований, предъявляемых к сенсибилизаторам второго поколения, относятся интенсивное поглощение в красной области спектра (660-900 нм), высокая селективность накопления в раковых клетках, низкая токсичность, отсутствие или минимально выраженное накопление в коже и хорошая флуоресценция для надежной диагностики. К настоящему времени ни одно из изученных соединений не обладает совокупностью этих свойств. В связи с этим, проблема поиска новых ФС является важной и актуальной.
Разработка высокоэффективных ФС на основе доступного растительного сырья является одним из перспективных направлений исследований. Удобными соединениями для этих целей служат феофорбид я, пирофеофорбид а, хлорины е6 и
р6) пурпурин 18, которые благодаря своей близости к природному хлорофиллу а, способны легко утилизироваться в организме и обладают низкой фототоксичностью.
Данная работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре Химии и технологии тонких органических соединений МИТХТ им. М.В. Ломоносова в рамках темы № 1Б-19-865 "Синтез и изучение свойств пор-фиринов и субмолекулярных структур на их основе, содержащих аминокислоты, пептиды, полнены, хиноны, с целью моделирования важнейших биологических процессов и использования для нужд медицины, науки и техники". В ней впервые предпринята попытка синтеза потенциальных ФС ряда производных пирофеофор-бида а и неизвестных ранее циклических имидов хлорина р6 с функциональными группами, которые могут быть использованы в дальнейших превращениях с целью улучшения спектральных характеристик ФС, а также для получения конъюгатов направленного действия к злокачественным опухолям. Исходной предпосылкой для постановки этих исследований послужили появившиеся в последние два десятилетия данные о перспективности использования указанных типов соединений для ФДТ рака.
Экспериментальным исследованиям предшествует систематический анализ обширных литературных данных по химии, спектроскопии и фармакологии модифицированных природных ФС второго поколения. Краткое содержание этой части работы представлено в литературном обзоре. На основе анализа определены целесообразные пути поиска и произведен выбор структур потенциальных ФС.

состоит во взаимодействии 8-винилмезопурпурина 18 (54) (рис. 14) с тетрациан-этиленом /73/. Этим способом получен новый бактериохлорин (55), содержащий два экзоциклических кольца. Синтезированное соединение (55) представляет собой смесь двух стереоизомеров с максимумом поглощения при 760 нм. Аналогично, реакцией Дильса-Альдера из 8-винилмезопурпурина 18 (54) и диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты получен бактериохлорин (56) с максимумом поглощения при 795 нм.
1.2.5. Модификация циклопентанонового кольца Е
Среди химических превращений циклопентанонового кольца Е наибольший интерес представляют реакции окисления. В зависимости от условий окисления синтезированы хлорины, содержащие пятичл'енное кольцо Е с дополнительной ке-то- или гидроксильной группами, а также шестичленное экзокольцо.
При окислении феофорбида а (2 б) кислородом воздуха в присутствии сили-кагеля получен 13 -гидроксифеофорбид а (59) (рис. 15) /47/. Смесь диастерионзо-меров (59), содержащая 96% 132-(11)-гидроксиметилфеофорбида а и 5% 132-(8)-гидроксиметилфеофорбида а, также синтезирована действием на феофорбид (26) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (ДВУ) и (-)-(1К)-(10-камфорсульфонил)окса-зиридином /52/. Деление полученной смеси с помощью ВЭЖХ позволило получить оптически чистые Я- и Б- изомеры.
Окислением феофорбида а кислородом воздуха в пиридине в присутствии щелочи синтезирован гидроксилактонхлорин (60 а) /2,74/. Обработка соединения (2 б) перманганатом калия или действие на гидроксилактонхлорин (60 а) раствором гидроксида натрия в метаноле приводит к образованию более устойчивых