Двух- и трехкомпонентные реакции в синтезе α-аминофосфонатов и эфиров фосфонаминокислот. Синтез биологически активных соединений

• Автор: Зобнина, Елена Валентиновна
• Шифр специальности: 02.00.08
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 124 с. : ил.

Глава 1. Синтез и биологическая активность фосфонаминокислот и фосфонопептидов (Литературный обзор)
1.1. Основные методы синтеза а- аминофосфонатов
1.1.1. Синтез а-аминофосфонатов в трехкомпонентной
системе (Реакция Кабачника - Филдса)
1.1.2. Реакции в двухкомпонентных системах
1.1.2.1. Присоединение гидрофосфорильных соединений к
аминам (реакция Пудовика)
1.1.2.2. Реакции гидроксифосфонатов с аминами
1.1.3. Методы С, N и Р-модифчкации замещенных фосфонатов
1.1.3.1. С-модификация замещенных аминофосфонатов
1.1.3.2. Лг-модификация замещенных аминофосфонатов
1.1.3.3. Р-модификация замещенных аминофосфонатов
1.2. Основные методы синтеза фосфонаминокислот и фосфонопептидов
1.2.1. Синтез фосфонаминокислот
1.2.1.1. Синтез ^фосфорзамещенных аминокислот
1.2.1.2. Синтез С - фосфорзамещенных аминокислот
1.2.2. Синтез фосфоноди- и полипептидов
1.2.2.1. Синтез фосфонодипептидов
1.2.2.2. Синтез фосфонопептидов
1.3. Биологическая активность и применение фосфорзамещенных аминокислот и пептидов
1.3.1. Ингибирующее действие аминофосфоновых кислот
1.3.2. Антибактериальная активность
1.3.3. Регуляция роста растений
1.3.4. Нейроактивные аминофосфоновые кислоты

Глава 2. Синтез а-аминофосфонатов и эфиров фосфонаминокислот в двух- и трехкомпонентных системах (Обсуждение результатов)
2.1. Взаимодействие 0,0 - диэтилфосфита с альд- и кетиминами
в присутствии Cdh
2.2. Взаимодействие альд- и кетиминов с 0,0-диэтилфосфитом
в присутствии Cdh при микроволновом содействии
2.3. Синтез а-аминофосфонатов в трехкомпонентной системе: r'C(0)R2 - (Et0)2P(0)H - RNH2 в условиях отсутствия
катализатора при микроволновом облучении
2.4. Синтез а-аминофосфонатов на основе производных природных порфиринов в двух- и трехкомпонентных системах при
микроволновом содействии
2.5. Синтез эфиров фосфонаминокислот в условиях микроволнового содействия в двух- и трехкомпонентной системах
2.6. Изучение биологической активности а-аминофосфонатов
на основе производных природных порфиринов
Глава 3. Экспериментальная часть
Выводы
Список литерату ры

а-Аминофосфонаты и а-аминофосфоновые кислоты являются важным классом фосфорорганических соединений, представители которого встречаются в природных объектах. а-Аминофосфонаты привлекают внимание своим широким спектром биологического действия. Среди этих соединений найдены препараты, обладающие антибактериальными, противовирусными свойствами, а также антибиотики, ингибиторы ферментов, пестициды. Физиологическая активность а-аминофосфонатов и аминофосфоновых кислот во многом обусловлена их подобием биологически важным карбоновым кислотам - аминокислотам. Перспективы использования а-аминофосфонатов в различных областях науки стимулировали разработку новых методов синтеза этого класса соединений.
Существует большое число методов синтеза а-аминофосфонатов, среди которых основными являются два подхода к синтезу этого класса соединений - проведение реакции в двухкомпонентной системе: азометин - кислый фосфит (реакция Пудовика) и реакция, протекающая в трехкомпонентной системе: альдегид - амин - кислый фосфит (реакция Кабачника-Филдса). Однако возможность использования этих методов синтеза зачастую ограничена трудностью получения а-аминофосфонатов, особенно на основе природных объектов. Поэтому важной фундаментальной задачей до сих пор остается создание простого и универсального способа синтеза а-аминофосфонатов, который мог бы быть использован не только для синтеза соединений алифатического и ароматического рядов, но и для аминофосфонатов на основе биологических объектов, таких как сахара, порфирины, стероиды, аминокислоты и т.п.
В связи с этим целью настоящей работы явилась разработка новых универсальных методов синтеза а-аминофосфонатов алифатического, ароматического и гетероароматическою рядов и эфиров фосфонаминокислот в условиях двух- и трехкомпонентных реакций, а также синтез а-аминофосфонатов на основе производных природных порфиринов и изучение биологической активности полученных препаратов.
Диссертация состоит из введения, трех частей, выводов и списка литературы.
В первой части рассмотрены литературные данные, касающиеся известных к настоящему времени методов синтеза фосфонаминокислот и фосфонопептидов. Кроме того, отдельно рассмотрена биологическая активность этих классов фосфорорганических соединений и области их применения.

1.3. Биологическая активность и применение фосфорзамещенных аминокислот и пептидов.
Неослабевающий интерес исследователей к а-аминофосфоновым кислотам и их производным в области органической химии, биохимии, биологи, медицины и других областях науки связан в первую очередь с их высокой и разнообразной биологической активностью. Будучи фосфорсодержащими аналогами протеиногенных аминокислот, а-аминофосфонаты связываются с активными центрами тех же ферментов и рецепторов и поэтому являются их антагонистами, чем и вызвана их ингибирующая способность [94]. Благодаря этой особенности, аминофосфонаты могут быть использованы в качестве антибактериальных и нейроактивных веществ, противораковых лекарств или пестицидов, а круг их использования простирается от медицины до сельского хозяйства.
Особое значение имеют а-аминофосфонаты, содержащие фрагменты а-аминокислот и пептидов (фосфонаминокислоты, фосфонопептиды). В основном ингибирующая активность фосфонаминокислот и фосфонопептидов проявляется по отношению к пептидазам и протеазам [95-97] и, как следствие, происходит, например, подавление роста бакгерий [98], кроме того описано подавление пептидного синтеза в рибосомах [74].
13 1 Ингибирующее действие аминофосфоповых кис ют
В 1958 году П Масталерз представил работу, посвященную ингибированию глутаминсинтетазы птиц фосфорными аналшами глутаровой кислоты, чем инициировал дальнейшие исследования в этой области [99]. Однако механизм действия фосфонаминокислот и фосфонопептидов в качестве ингибиторов ферментов был подробно изучен лишь в 70-е годы. С 1970 года по настоящее время было опубликовано более 200 работ, посвященных взаимодействию ферментов и фосфонаминокислоткислот, и более 50 ферментов было исследовано. Наиболее значимыми являются примеры ингибирования таких ферментов, как глутаминсинтетазы растений и животных [100-103], катепсина С [104], лейцинаминоиептидазы [105], тромбина [106], тирозиназы [107], диалкилглицин декарбоксилазы [108].
Глутаминсинтетаза катализирует одну из важнейших реакций обмена веществ, а именно, превращение Б - 1лутамата в I. - глутамин, источник азота для производства аминокислот в организме. Фосфонотрицин (48)- фосфорный аналог глутаминовой кислоты, является одним из наиболее известных ингибиторов этого фермента [109, 110] (рис.4).