С-Фосфорилированные оксимы и их изоэлектронные аналоги

• Автор: Павлов, Валерий Аркадьевич
• Шифр специальности: 02.00.08
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 1999
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 399 с. : ил.

Светлой памяти! моего Учителя, профессора Александра Ивановича Разумова посвящается.
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы. Фосфор является одним из наиболее известных химических элементов и привлекает внимание исследователей очень давно. Однако основы химии фосфорорганических соединений (ФОС) были заложены намного позже, когда
А.Михаэлис и А.Е. Арбузов указали пути синтетического получения соединений со связью углерод-фосфор [1-3]. Бурный всплеск интереса к ФОС объяснялся прежде всего открытием их высокой биологической активности в самом широком диапазоне - от антихоли-нэстеразной и нейропсихотропной до антивирусной и антибластомной, а также обнаружением широкого спектра других полезных свойств. Это послужило поводом для глубоких теоретических исследований, что нашло отражение в многочисленных монографиях и специальных обзорах [4-7]. В то же время электронное строение атома фосфора придает ему уникальные свойства, позволяющие формировать соединения с координационным числом фосфора в них от а1 до а6. Это представляет интерес для изучения общетеоретических вопросов химии и идея изучать элементы через их органические производные, в этом контексте, оказалась весьма продуктивной. Теоретические разработки в области химии ФОС, которые трудно представить себе без применения современных физикохимических методов исследования и привлечения методов квантовой химии, позволяют глубже понять природу веществ и их химических превращений, создают предпосылки для научных предвидений.
Хотя сфера практического применения ФОС с каждым годом расширяется, одним из наиболее перспективных направлений их практического приложения остаётся применение как биологически активных соединений, поскольку хорошо известно, что фосфорсодержащие полифункциональные гетероциклические и ациклические соединения широко распространены в природе и проявляют различные виды биохимического действия, которые контролируют ключевые функции как в животных, так и в растительных организмах, поэтому их роль в обеспечении процессов жизнедеятельности трудно переоценить. Неудивительно, что многие синтетические лекарственные средства также содержат атом фосфора в молекуле. На рынке новых фармацевтических средств за последние годы значительно возросла доля фосфорсодержащих препаратов, относящихся к классам гетероциклических соединений, карбоновых и аминокислот, пептидов, карбаматов, бисфос-

фонатов и др. [8-11]. О всё возрастающем интересе, уделяемом во всём мире биооргани-ческим аспектам химии фосфора, свидетельствует расширение проблематики и рост числа сообщений на эту тему на последних международных конференциях по химии фосфора в Тулузе (Франция, 1992), Иерусалиме (Израиль, 1995) и Цинциннати (США, 1998) [9-11]. Именно в этом направлении работает коллектив кафедры органической химии Казанского государственного технологического университета (КГТУ).
В настоящей работе, являющейся частью исследований кафедры в области биологически активных фосфорорганических соединений, ставилась задача всестороннего изучения С-фосфорилированных оксимов и их некоторых изоэлектронных аналогов, таких как гидразоны, семикарбазоны и другие, содержащих в своём составе азометиновую связь С=1Ч и объединённых для удобства изложения в дальнейшем общим названием - азомети-ны.
Интерес к азометинам вообще и оксимам в частности определяется их большой значимостью для теоретической органической химии, многогранными синтетическими возможностями, широким диапазоном биологической активности и другими ценными свойствами. Среди этих соединений выявлены эффективные лекарственные средства и регуляторы роста растений, реактиваторы и ингибиторы ферментов, аналитические и флотореа-генты, комплексоны, антидоты. Они часто встречаются в природных биологических объектах - тканях растений, метаболитах бактериального и грибкового происхождения. При всей актуальности данных вопросов, химия С-фосфорилированных оксимов до начала наших исследований (1977-78 г) была практически не изученной. Целесообразность исследований в этой области обусловлена богатыми перспективами, которые открывает реализация потенциальных возможностей, заложенных в структуре этих веществ для генерирования на их основе новых перспективных синтонов, разработки методов фосфори-лирования и направленного синтеза практически важных полифункциональных ФОС, фосфорсодержащих гетероциклов.
Всё вышесказанное предопределило наш интерес к всестороннему изучению фосфо-рилированных оксимов и других азометинов, содержащих в а- или Р-положениях фосфо-рильный и азометиновый фрагменты:
I
Р-С— и Р-С-С—
/II II /II II
О ИХ о 1 их
и представляющих собой не только потенциальные биологические объекты, но и реагенты, в которые заложены широкие синтетические возможности, позволяющие использо-

вать их в разнообразных и порой необычных химических превращениях и открывающих путь к новым классам ФОС.
Цель работы. В рамках сформулированной темы ставилась задача разработки методов синтеза и изучения а- и [З-С-фосфорилоксимов и -азометинов, в которых фосфо-рильный и азометиновый фрагменты объединены Р-С связью, установлению их строения, изучению геометрической изомерии, таутомерных превращений, характера водородных связей. Особое внимание предполагалось уделить использованию фосфорилоксимов и -азометинов в разнообразных химических превращениях, разработке на их основе путей синтеза новых, часто трудно доступных, фосфорилированных полифункциональных гетероциклических и ациклических соединений, представляющих интерес с биологической точки зрения. Целью работы являлся также поиск новых перспективных фосфорсодержащих синтонов и разработка методов "синтонного" подхода к дизайну органических структур, исследование механизмов реакций и квантовохимическая интерпретация стереохимии процессов и особенностей их протекания. И, наконец, определенное место в работе отведено поиску возможных областей практического использования полученных соединений.
Научная новизна работы. Впервые систематически изучены С-фосфорилированные оксимы. Разработаны удобные методы их синтеза и исследованы их химические превращения, протекающие как с участием фосфорильной группировки, так и не затрагивающие её. Выявлены условия и закономерности протекания химических реакций, позволяющие осуществить целенаправленный синтез новых нитрозопроизводных, оксимов, азометинов и прогнозировать их свойства.
Разработаны новые оригинальные методы синтеза фосфорилацетальдегидов, М-диалкоксифосфорил-О-алкилтионкарбаматов, 1,2-азафосфол-З-енов, 3-диалкоксифосфо-рил-1,2-оксазин-2,4-диенов, 3-фосфорил-4,5-замещенных изоксазолов и изоксазолинов, 14-1-(2-диалкоксифосфорил)винил-3-окситриазалов, 2-замещенных-1,3-тиазолов и тиазо-линов.
Впервые изучены реакции нитрозирования и азосочетания а-замещённых и незамещенных фосфорилацетальдегидов. Отмечена селективность этих взаимодействий в зависимости от ближайшего окружения реакционного центра и заместителей в фосфориль-ном фрагменте. Изучен механизм, определены факторы, отвечающие за направление реакции. Расширен ряд уходящих функциональных групп при нитрозировании и азосочетании соединений с активным метиленовым или метановым фрагментами. Впервые обнаружен разрыв связи Р-С при атаке нитрозоний и диазоний катионов на активные метано-
- 34-ГЛАВА
С-ФОСФОРИЛИРОВАННЫЕ ОКСИМЫ.
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
Оксимы - обширный класс органических соединений, который широко представлен в химической литературе [88-90]. Первое сообщение о синтезе a-фосфорилированных ок-симов, имеющих оксиминогруппу в радикале, непосредственно связанном с атомом фосфора С-P связью, появилось в 1965 г. [91], Однако до конца семидесятых годов, когда нами было положено начало систематическим исследованиям этого класса фосфорсодержащих соединений, эти работы носили эпизодический характер и было известно всего несколько публикаций. Наши работы, появившиеся в этот период, и идеи, изложенные в них, в какой-то мере послужили стимулом для ряда научных лабораторий (например, проф. П.С.Хохлов, проф. Ю.А.Стрепихеев. Всероссийский научно-исследовательский институт фитопатологии, Голицино. Российский химико-технологический университет имени Д.И.Менделеева. Prof.C.E.McKenna. Department of Chemistry, University of Southern California, Los Angeles, USA), позже начавших исследования в этом направлении и продолжающих их по сей день. Основные работы по изучению фосфорилированных оксимов появились только в последние 15-20 лет и не подвергались обобщению, за исключением появившейся недавно работы [92], где приведен неполный обзор публикаций, касающийся только оксимов а-оксофосфонатов. Настоящий обзор призван восполнить этот пробел.
Интерес к фосфорилированным оксимам вызван многообразием их свойств и той ролью, которую они играют в живой природе (см., например, [93-95]), Еще одним важнейшим аспектом, привлекшим внимание исследователей к фосфорсодержащим оксимам, является то обстоятельство, что они могут служить полупродуктами для синтеза амино-соединений, в частности фосфорилированных аминокислот. Последние относятся к биологически активным веществам, обнаруженным в живых организмах [96]. Оксимы могут служить источником очень перспективных синтонов - нитрилоксидов. Это обстоятельство было с успехом использовано нами для синтеза разнообразных фосфорсодержащих полифункциональных гетероциклических и ациклических соединений, некоторые из которых явились представителями новых классов ФОС, труднодоступных при их получении другими методами (глава 4). Японские авторы Тсудже, Канемаса и Суга [97-100] на основе (диэтоксифосфорил)ацетонитрилоксида, полученного из соответствующего оксима, осуществили серию блестящих синтезов целого ряда природных соединений.