Компьютерное моделирование нано-био-селективных полимерных систем на основе гетерофункциональных полиэлектролитов

• Автор: Цветков, Владимир Борисович
• Шифр специальности: 02.00.06, 03.01.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 135 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений
ВВЕДЕНИЕ
Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Полимерные наноструктуры в жизненном цикле клеток и виру

1.2. Биополимерные наномедиаторы проникновения ВИЧ в клетку
1.2.1. Адсорбция вируса на клеточной поверхности
1.2.2. Слияние (фузия) мембран вируса и клетки
1.3. Ингибиторы проникновения ВИЧ-1 в клетку
1.3.1. Низкомолекулярные ингибиторы слияния ВИЧ с клеткой
1.3.2. Поли(олиго)мерные ингибиторы слияния ВИЧ с клеткой
1.3.3. Синтетические полиэлектролитные ингибиторы ВИЧ,
1.4. Состояние проблемы моделирования агентов блокады белковых мишеней
1.4.1. Моделирование агрегации вирусных спиралей СНЯ на поверхности
(ЫНЯ), инициирующей фузию
1.4.2. Моделирование взаимодействий с мишенью НМС
ХАЗ. Проблемы моделирования синтетических ВМС
1.5. Выводы и постановка задач собственных исследований
Глава II. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
2.1. Моделирование и анализ белковых структур (1ЧШ1)з и СНЯ
в качестве мишеней воздействия анионных полиэлектролитов
2.1.1. Анализ аминокислотной структуры а-спиралей СИЯ и ЫНЯ в качестве потенциальных мишеней анионных полиэлектролитов
2.1.2. Анализ пространственной организации и характеристик (ЫНЯ)з
2.2. Моделирование сополимеров I и их взаимодействий с (ЫНК)з методами докинга
2.2.1. Алгоритм моделирования в рамках возможностей программных средств докинга применительно к специфике исследуемых объектов
2.2.2. Результаты докинга
2.2.3. Контрольный докинг модельных лигандов на (ИНЯ)з мишень мутантного штамма вируса

2.2.4. Промежуточные выводы и экстраполяция результатов докинга к масштабам материальных цепей сополимеров
2.3. Моделирование сополимеров I и их взаимодействий с (NHR)3 методами мо-
лекулярной динамики
2.3.1. Моделирование полимерных цепей более высоких степеней полимеризации, чем допускает процедура докинга (т > 1020 ->п)
2.3.2. Моделирование вариаций полимерных цепей различного мономерного состава и оценка их гибкости
2.3.3. Оценка возможной модуляции поведения полимерных цепей, синтезированных методом «живой» радикальной полимеризации по механизму обратимой передачи цепи
2.4. Сравнительный анализ результатов вычислительного (in silico) и биологического (in vitro) экспериментов, оценка перспектив направленного синтеза ингибиторов ВИЧ повышенной эффективности
2.4.1. Анализ экспериментальных данных (НИФ Здоровья и ИНХС РАН) испытаний исследуемых сополимеров на анти-ВИЧ активность
2.4.2. Корреляция эффективности блокады ВИЧ-1 и энергии связывания якорных структур с вирусной мишенью (ЫНЯ)з по результатам докинга
2.4.3. Полимер-кооперативные эффекты и «нано-био-селективностъ» как принципиальное отличие ВМС от НМС в реализации блокады вируса
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. Формирование моделей
3.2. Процедура докинга
3.3. Анализ результатов докинга
3.4. Процедура молекулярной динамики
3.5. Оценка гибкости полимерных остовов
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений:
АД Адамантан (трицикло[3.3.1.137]децен)
ВИЧ вирус иммунодефицита человека
ВИЧ-1 ВИЧ первого типа
ВМС высокомолекулярные соединения
ДНК динорборнен (тетрацикло[4.4.0.12 31710]додецен)
КК окончание: -КК = -ОМ М+ в составе карбоксикислотных
групп -СОКК МА малеиновый ангидрид
ММ молекулярная масса
СПИД синдром приобретенного иммунодефицита
СК сульфокислотное окончание боковой группы: -СК = -S03'
НБ норборнан (бицикло[2.2.1]гептан)
НМС низкомолекулярные соединения
ЦГ циклогексан
ЦП циклопентан
AU янтарно-кислотные фрагменты полимерной цепи (рис.2-1)
BU мономеные фрагменты остова полимерной цепи (рис. 2-1)
CHR С- концевой участок повторяющихся гептад аминокислотной
последовательности эктодомена гликопротеина gp41 ВИЧ FU фуран-производные фрагменты полимерной цепи (рис. 2-1)
NHR N-концевой участок повторяющихся гептад аминокислотной
последовательности эктодомена гликопротеина gp41 ВИЧ PDB база данных по белковым соединениям (Protein Data Bank)
SG боковые группы полимерных молекул и их моделей

Габариты мишени (5,1 х 2.5 нм) соответствуют масштабам классического нанообъекта. Симметрия гримера однонаправленных а-спиралей воспроизводит геометрию и характеристики поверхности (Т'ШКЬ по мере поворота вокруг оси па каждые 120°. На поверхности мишени можно выделить три яруса (яI, яП и яШ, рис. 2-ЗИ) впадин, образуемых между соседними спиралями. Па каждом ярусе впадины трехкратно повторяются вокруг мишени (рис. 2-ЗБ).

тай'

120°
НУ ''
Рис. 2-3. Пространственная организация мишени - (N141*);,
А - ленточная схема: вид продольный и торцевой (со стороны С-конца). Катионогенные аминокислоты выделены знаком +.
Б - поверхность с градацией глубины се впадин. Показано окружение горловины одной из триплета наиболее глубоких впадин — "карманов"; менее выраженные впадины также выделены пунктиром, а все три яруса триплетов указанных углублений обозначены я1, я11 и яШ.
В - поверхность с градацией гидрофобность (коричневый) — гидрофильность (синий).

5,1 нм
1_еи565 Leu5r’8
Ол”6
I еи581
01|1
Не573