Синтез ациклических нуклеозидных аналогов с использованием эпоксидов

• Автор: Озерова, Татьяна Петровна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Волгоград
• Количество страниц: 108 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА АЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОЗИДНЫХ АНАЛОГОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)
1.1. Введение. Понятие и основы классификации ациклонуклеозидов
1.2. Общие методы синтеза пиримидиновых ациклонуклеозидов
1.3. Ациклические нуклеозидные аналоги, родственные ацикловиру
1.3.1. Методы синтеза ацикловира
1.3.2. Алкилирование солей гуанина и его производных а-галоидэфирами
1.3.3. Алкилирование триметилсилилпроизводных гуанина а-галоидэфирами
1.3.4. Конденсация диацетилгуанина с ацетатами а-алкоксиметанола
1.3.5. Другие способы получения ацикловира и его аналогов
1.3.6. Синтез пиримидиновых аналогов ацикловира
1.3.7. Синтез пиримидиновых аналогов ганцикловира
1.4. Ациклические нуклеозидные аналоги, родственные 9-(2,3-дигидроксипропил)аденину
1.5. Применение эпоксидов в синтезе ациклических нуклеозидных аналогов
1.6. Выводы по литературному обзору
2. СИНТЕЗ НОВЫХ АЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОЗИДНЫХ АНАЛОГОВ МЕТОДОМ АЖИЛИРОВАНИЯ ПИРИМИДИНОВЫХ
И ПУРИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ ЭПОКСИДАМИ
2.1. Алкилирование аденина глицидиловыми эфирами

2.2. Алкилирование цитозина глицидиловыми эфирами
2.3. Алкилирование производных урацила глицидиловыми эфирами
2.4. ЯМР-Н1 спектральные особенности эфиров (11,8)-(2,3-дигидрокси-пропил)производных пиримидиновых и пуриновых оснований
2.5. Изучение реакции алкилирования триметилсилилпроизводных
урацила арилглицидиловыми эфирами методом ВЭЖХ
3. АЛКИЛИРОВАНИЕ ПИРИМИДИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ а-ГАЛОИДЭФИРАМИ
4. АЛКИЛИРОВАНИЕ ПИРИМИДИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ И А ЛЕНИН А ТОЗИЛАТОМ 2-ГИДРОКСИМЕТИЛБЕНЗОДИОКСАНА
5. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АРИЛОВЫХ ЭФИРОВ (13,8)-9-(2,3 -ДИГИДРОКС1ШРОПИЛ)АДЕНИНА И ЕГО ПИРИМИДИНОВЫХ АНАЛОГОВ
6. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
6.1. Физико-химические методы исследования и аппаратура
6.2. Изучение реакции алкилирования триметилсилилпроизводных
урацила арилглицидиловыми эфирами методом ВЭЖХ
6.3. Исходные реагенты и растворители
6.4. Синтез ациклических нуклеозидных аналогов
7. ВЫВОДЫ
8. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Современная химия гетероциклических соединений представляет собой одну из наиболее интенсивно развивающихся отраслей химической науки. Этому в немалой степени способствует огромный практический интерес к соединениям гетероциклической природы, составляющим до 70 % арсенала использующихся в настоящее время лекарственных средств [1]. Биологическая роль гетероциклических соединений, прежде всего азотсодержащих, определяется их первостепенным значением в механизмах наследственности, обмена веществ, нервной медиации, функционирования практически всех ферментативных систем. Мировой прогресс в области сельскохозяйственного производства напрямую связан с широким применением химических средств защиты растений, основу которых также в своем большинстве составляют соединения гетероциклической природы. Стойкие красители и люминофоры, сверхчувствительные фотографические материалы, термостойкие полимеры с уникальными свойствами достойно дополняют перечень достижений химии азотсодержащих гетероциклических систем, однако химия и технология лекарственных веществ и в настоящее время, и в обозримой перспективе занимают ведущие позиции в широком спектре интересов этой науки.
Пандемия СПИД и лавинообразное распространение других особо опасных вирусных инфекций приобрели на фоне ухудшающейся экологии и глобального, особенно в индустриально развитых странах, старения человечества первостепенный характер и поставили задачу создания эффективных противовирусных средств на уровень условия выживания homo sapiens как биологического вида. Наблюдаемый в последние два десятилетия прогресс в области разработки и клинического применения противовирусных средств напрямую связан с химией гетероциклических соединений, поскольку большинство лекарственных веществ, оказывающих непосредственное вирусингибирующее действие, являются более или менее близкими аналогами основных компонентов нуклеиновых кислот - нуклеозидов или нуклеотидов, а значит содержат в своей структуре пиримидиновые или пуриновые азотсодержащие гетероциклические системы. Только в отечественной клинической практике успешно применяются такие высокоэффективные противовирусные лекарственные средства нуклеозидной или ациклонуклеозидной природы, как зидовудин, ри-бамидил, ацикловир, ганцикловир, идоксуридин и другие [2]. Однако высокая вариабельность вирусного генома приводит к быстрому появлению штаммов и клинических изолятов, устойчивых к созданным лекарствам, и поиск новых антивирусных агентов остается актуальной задачей современной химии гетероциклических соединений.
Одним из перспективных направлений в конструировании новых антивирусных агентов ациклонуклеозидной природы является использование эпоксидов, потенциально заключающих в себе широкие синтетические возможности для получения разнообразных по химическому строению кислородсодержащих

фирмы Мегск) не выявило существенных преимуществ этого основания. Так, выход (К,8)-9-[3-(и-метилфенокси)-2-гидроксипропил]аденина (ХУ-) составил в этом случае 68 % против 62 % при использовании карбоната калия при прочих равных условиях.
Рисунок 2.1. Молекулярные модели а-нафтил- и фенилглицидиловых эфиров (XI и V)
Анализ электронной структуры аниона аденина, образованного за счет отрыва его протона основанием, рассчитанной квантовохимическим методом Ab Initio с полной оптимизаций геометрических параметров молекулы, свидетельствует о том, что первичной электрофильной атаке со стороны эпоксида могут подвергаться все эндоциклические атомы азота N1, N3, N7 и N9, а также экзоциклическая аминогруппа, в пользу чего свидетельствуют высокие значения отрицательного заряда на всех атомах азота (Рисунок 2.2).
- 0.432 NH2
0.364 N

Рисунок 2.2. Величины зарядов на атомах азота аниона аденина (заряды на атомах углерода и водорода не показаны).