Синтез энантиомерно чистых производных имидазопиридина и пиридохиноксалина, содержащих хиральный заместитель при атоме азота

• Автор: Бухряков, Константин Викторович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 94 с. : ил.

Содержание
1. Введение
2. Методы получения производных имидазо[4,5-6]пиридинов и пиридо[2,3- й]пиразин-2,3-дионов (Литературный обзор)
2.1. Синтез производных имидазо[4,5-Ь]пиридина
2.2. Синтез производных пиридо[2,3-6]пиразин-2,3-диона
3. Синтез новых конденсированных гетероциклических соединений,
содержащих хиральный заместитель при атоме азота на основе энантиомерно
чистых ]!-алкил пиридин-2,3-диаминов (обсуждение результатов)
3.1. Синтез производных 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-й]пиразин-2,3-диона с хиральным заместителем при атоме азота
3.2. Функционализация производных 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-6]пиразин-2,3-диона
с хиральным заместителем при атоме азота. Арилирование и
гетарилирование пиразинового фрагмента
3.3. Определение оптической чистоты полученных 2-арилпиридо[2,3-й]пиразиндионов
3.4. Синтез производных имидазо[4,5-6]пиридина с хиральным заместителем при
атоме азота
3.5. Превращения имидазо[4,5-6]пиридинов в производные пиперазина
4. Экспериментальная часть
5. Выводы
6. Список литературы

1. Введение
Интерес к производным имидазопиридина и пиридохиноксалина обусловлен широким спектром их биологической активности. В частности, наиболее важные аспекты биологической активности имидазо[4,5-й]пиридинов обобщены в обзоре [1].
Имидазо[4,5-й]пиридины являются анальгезирующими [2] и нестероидными противовоспалительными агентами [2,3], проявляют антидепрессантное [4], кардиотоническое [5], гипотензивное [6], антиаритмическое [6] и противосекреторное действие [7], среди соединений этого класса известны антагонисты ангиотензиновых II рецепторов [8,9]. Кроме того, целый ряд имидазо[4,5-6]пиридинов проявляет противовирусную [10], антимикробную [11] и цитотоксическую активность [12]. Известны и другие аспекты практического применения производных имидазо[4,5-6]пиридинов, например, некоторые из них представляют собой селективные регуляторы роста растений [13] и используются в качестве гербицидов [14,15].
Хорошо известна биологическая активность бензконденсированных производных пиразина. Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксохиноксалина на основании своего сродства к ЖМА- и АМРА-рецепторам широко используются в качестве лекарственных средств для лечения болезни Паркинсона, Альцгеймера, хореи Хантингтона и др. [16]. В последнее время особое внимание уделяют производным 1,4-дигидропиридино[2,3-й]пиразина, поскольку известно, что в некоторых случаях замена бензольного фрагмента на пиридиновый существенно усиливает биологическое действие за счет высокого сродства к бензодиазепиновым рецепторам [16]. Такие соединения можно применять для профилактики и лечения мышечных спазмов, инсультов, гипоксии, аноксии и эпилепсии [17].
Асимметрический синтез хиральных, энантиомерно чистых органических
соединений с заданной абсолютной конфигурацией атомов углеродного скелета
привлекает все большее внимание и является динамично развивающейся областью
органической химии. Интерес к синтезу энантиомерно чистых органических
соединений связан с их практической ценностью, в основном, как компонентов
биологически активных соединений, медицинских субстанций. Энантиомеры
биологически активных соединений, как правило, обладают различной

физиологической активностью и оказывают разное воздействие на организм. Различие может состоять не только в биологических воздействиях (эффектах), но, также, в фармакокинетике и метаболизме энантиомеров. Наконец, оптический антипод хирального лекарственного препарата может быть не только балластом, но и оказывать токсическое воздействие. В настоящее время около 15% всех синтезируемых фармпрепаратов представлены чистыми энантиомерами (левомицетин, левофлоксацин, эзомепразол, левосальбутамол, S-кетамин и др.). Отражением данной тенденции стало появление в современной научной литературе термина «chiral switch», что в русском переводе означает «переключение на хиральные молекулы».
Таким образом, исходя из всего выше сказанного, актуальной и перспективной задачей является разработка методов синтеза энантиомерно чистых производных имидазопиридинов и пиридохиноксалинов, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, а также изучение их химических свойств.

Н21В
Рисунок 3.6 Общий вид молекулы 25а (рацемат)
Восстановление соединения 25а 1лА1Н4 приводит к сложной смеси неидентифицируемых продуктов реакции. При восстановлении комплексом ВН3-ТГФ хотя и удаётся детектировать пик с массой, соответствующей производному 26а, однако все наши попытки выделить пиперазин 26а в индивидуальном виде не привели к успеху. Мы также попытались удалить бензильную группу из неочищенного соединения 26а гидрогенолизом в присутствии палладия, но, к нашему удивлению, смесь не содержала ни ожидаемого продукта реакции 22а, ни исходного пиперазина 26а.
Получить целевой пиперазин 11а удалось только после замены бензильной группы на 2,4-диметоксибензильную, удаление которой, как правило, осуществляется в более мягких условиях [41] (Схема 3.15).
Циклические диамиды 29 были получены по схеме, которую мы использовали для получения соединения 25а. Восстановление проводили комплексом ВНз'ТГФ, после чего, без выделения пиперазина 30, обрабатывали трифторуксусной кислотой, что приводило к образованию целевых 6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2',4,5]имидазо[1,2-о]пиразинов 22а-с, которые были выделены в виде дигидробромидов после обрабо тки 20% НВг.
Анализ эиантиомерной чистоты продуктов 22а-с методом ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы показал, что во всех случаях наблюдается полная потеря эиантиомерной чистоты. Как было установлено, рацемизация наблюдалась на двух стадиях: на стадии получения амидов 27а-с, и стадии их циклизации в производные 29а-с.