Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе природных аллилбензолов по реакции Риттера

• Автор: Смоляк, Андрей Алексеевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Пермь
• Количество страниц: 120 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА
Реакция Бишлера-Напиральского
Метод Пикте-Шпенглера
Метод Померанца-Фрича
Другие методы синтеза изохинолинов
Реакция Риттера
Изохинолины
Трехкомпонентный синтез
Спиросоединения
Глава 2. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИНА И СПИРОПИРРОЛИНА
2.1 Метиловый эфир эвгенола и эвгенол в синтезе производных 1-г-З-метил-3,4-дигидроизохинолина
2.2 Эстрагол в синтезе азотсодержащих соединений
2.3 Синтез 3-метил- 3,4-дигидроизохинолинов на основе апиола и миристицина
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы. Производные изохинолина - второй по распространенности в природе (после индольных) класс алкалоидов. Как они сами, так и их синтетические аналоги проявляют различные виды биологической активности - антиагрегантную, спазмолитическую, противомикробную, ганглиоблокирующую и т.п.
Обычно производные изохинолина выделяют из растительного сырья, однако хорошо развиты и синтетические методы их получения. Существует ряд монографий, посвященных классическим реакциям Бишлера-Напиральского, Померанца-Фрича, Пикте-Шпенглера, а также более новым методам синтеза данных систем - реакциям Риттера, Лярока, Катрицкого, Пархама, Хека - однако все эти реакции позволяют получать или 3,4-дигидроизохинолины, или 3,3-диалкилзамещенные 3,4-дигидроизохинолины. Вместе с тем в природе существуют 3-метилизохинолины, как полностью ароматические, так и частично гидрированные, обладающие рядом фармакологически важных свойств. Так, алкалоиды семейства бострикоидина являются противотуберкулезными и противомикробными препаратами, алкалоид дионкофилин С обладает сильным антималярийным действием, его изомер дионкофилин В проявляет фунгистатическую активность. Высоким анти-ШУ-действием обладает димер дионкофилина С -алкалоид джозимин С. Анализ литературных данных показал, что систематических исследований по синтезу 3-метилзамещенных изохинолинов не проводилось, хотя имеется ряд работ по синтезу 3-метил-3,4-дигидроизохинолинов на основе аллилбензолов, содержащих электронодонорные группы, по реакции Риттера. Все это делает задачу разработки метода синтеза 3-метил-3,4-дигидроизохинолинов достаточно актуальной.
Работа выполнена в соответствии с планом работ ИТХ УрО РАН (номер госрегистрации 01201000533), при финансовой поддержке грантов

РФФИ 10-03-00138а и 07-03-0001а, а также программы Президиума РАН по теме «Разработка методов синтеза гетероциклических соединений с заданными биологическими и физико-химическими свойствами (2009-2011)».
Цель работы: разработка метода синтеза 3-метил-3,4-
дигидроизохинолинов на основе химических трансформаций природных аллилбензолов - метилового эфира эвгенола, эвгенола, изоэвгенола, эстрагола, апиола и миристицина — в условиях реакции Риттера.
Научная новизна и практическая значимость:
Показано, что реакция эвгенола и его метилового эфира с нитрилами приводит к получению аналогов природных алкалоидов изосальсолина и сальсолидина, в том числе функционализированных по метальной группе в положении 1.
Доказано, что реакция эстрагола с нитрилами протекает через образование гдасо-о-комплекса (за исключением ацетонитрила), что позволило получить неописанный ранее неоспиран - 10,11-диметокси-6-метил-1,5,6,12Ь-
тетрагидро дибензо [ Д/] индол-2,8 -дион.
Установлено, что принцип самосборки молекулы при взаимодействии эстрагола с нитрилом антраниловой кислоты приводит к получению новой гетероциклической системы - 2-метил-2,3,7а,8-тетрагидропирроло[3,2-/] акридин-6( 7Н)-о на.
Показано, что гетероциклизация по Риттеру миристицина и ряда нитрилов определяется в основном электронными и конформационными факторами и приводит к образованию смеси 5-замегценных 4-метокси-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-£]изохинолинов и 9-замещенных 4-метокси-7-метил-6,7-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-/г]изохинолинов в соотношении 5:1.

(СН2)2-

Схема

Н2504
СХХХУІІІ
СХХХІХ
Я = 8Ме, 5СН2Рґі, БСНгРИ, СН2С02Е1
В то же время взаимодействие карбинола СХЬ с нитрилами приводит к
получению спиротриенонов СХЫ [118] (схема 58).
Схема 58 ОМе
ОМе он
МеЭСМ
Н2804

СХИ, 32%
Получение спиросоединений, как и в случае 3,4-дигидроизохинолинов, возможно и методом трехкомпонентного синтеза. Ранее отмечалось, что ни бензол, ни нафталин не участвуют в трехкомпонентном синтезе, однако введение в кольцо одной электронодонорной группы (Ме или ОМе) делает возможным участие арена в подобных реакциях. Так, в случае анизола