Особенности ацилирования и комплексообразования α- и β-циклодекстринов

• Автор: Едунов, Андрей Валерьевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 164 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Циклодекстрины как уникальные природные объекты
1.1. АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ
1.1.1. Ацетилированные циклодекстрины
1.1.1.1. Перацетилированные производные
1.1.1.2. Селективно ацетилированные производные
1.1.2. Циклодекстрины, содержащие другие ацильные группы
1.1.3. Циклодекстрины, содержащие остатки ковалентно привязанных лекарственных средств (конъюгаты)
1.2. СИЛИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ а- И р-ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ
1.2.1. Триметилсилильные и «грст-бутилдиметилсилильные производные
1.2.2. Снятие силильных защит
1.2.2.1. Удаление силильных защит обработкой тетрабутиламмоний фторидом
1.2.2.2. Удаление силильных защит аммоний фторидом
1.2.2.3. Удаление силильных защит эфиратом трёхфтористого бора
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. АЦЕТИЛИРОВАНИЕ ВТОРИЧНЫХ ГИДРОКСИЛЬНЫХ ГРУПП СИЛИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ а- И р-ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ
2.2. АЦЕТИЛИРОВАНИЕ ГИДРОКСИЛЬНЫХ ГРУПП СВОБОДНЫХ
а- И Р-ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ
2.3. СОЕДИНЕНИЯ а- И Р-ЦИКЛОДЕКСТРИНА СОДЕРЖАЩИЕ ОСТАТКИ БЕНЗОЙНОЙ, АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ И
2-(4-ИЗОБУТИЛФЕНИЛ)-ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТ
2.4. АМФИФИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ а-ЦИК Л О ДЕКСТРИНА,

СОДЕРЖАЩИЕ ОСТАТКИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ВАЖНЫХ КИСЛОТ
2.5. ОСОБЕННОСТИ СИНТЕЗА И ХИМИЧЕСКОГО ПОВЕДЕНИЯ НЕКОТОРЫХ СИЛИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ р-ЦИКЛОДЕКСТРИНА
2.6. ОЦЕНКА СПОСОБНОСТИ К ВКЛЮЧЕНИЮ НЕКОТОРЫХ ВОДОРАСТВОРИМЫХ АЦЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Р-ЦИКЛОДЕКСТРИНА СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКИМ МЕТОДОМ
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
4. ВЫВОДЫ
5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
6. ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
Циклодекстрины представляют собой сложные природные циклические олигосахариды, в которых фрагменты Г)- глюкопиранозы соединены а(1—>4) гликозидными связями. Благодаря наличию внутренней хиральной полости, циклодекстрины обладают рядом уникальных свойств, главным из которых является способность к образованию соединений включения типа «гость-хозяин». Эта способность определила возросший интерес к фундаментальным и прикладным исследованиям циклодекстринов, в первую очередь самого доступного из них - [3-циклодекстрина и его производных [1-3]. Кроме того, к достоинствам циклодекстринов, по сравнению со многими другими полостными системами, относятся нетоксичность, биоразлагаемость и дешевизна, благодаря чему циклодекстрины нашли широкое практическое применение, что отражено в специальных монографиях и обзорах (см., например, [4-7]).
Важно, что многие свойства циклодекстринов, например, растворимость в воде и органических растворителях, способность к образованию соединений включения, могут быть направленно изменены путем селективной модификации их молекул [8]. Однако регионаправленная функционализация циклодекстринов является сложной в экспериментальном отношении задачей из-за присутствия в молекулах этих соединений трех различных по природе типов гидроксильных групп. Первоначально при химической модификации циклодекстринов речь обычно шла об их полном или хаотичном замещении [9], в дальнейшем внимание стали привлекать регионаправленно замещенные циклодекстрины [8]. Между тем оказалось, что, несмотря на хорошо разработанные методики синтеза применительно к моносахаридам и линейным олигосахаридам, простой перенос этой техники на циклодекстрины оказался невозможен из-за наличия большого количества близких по реакционной способности пространственно сближенных гидроксильных групп, а также из-за наличия внутренней полости,

Реакции ацилирования и дезацилирования циклодекстринов являются хорошими моделями для изучения ковалентного катализа соответствующими ферментами. В этом плане представляет интерес работа, посвященная хиральной индукции при ацилировании и дезацилировании циклодестринового производного [63]. Энантиоселективность при ацилировании циклодекстрина объясняется наличием в циклодекстрине внутренней хиральной полости и его способности образовывать диастереомерные комплексы включения с хиральными гостями, что аналогично хиральному отбору ферментами, такими как а-химотрипсин. Было показано, что как ацилирование, так и дезацилирование ферментами, является стереоселективным.
Известно, что физиологическая активность Б-энантиомера «Ибупрофена» более высокая, чем К-энантиомера, хотя препарат в настоящее время для лечения используется в виде рацемической смеси. В связи с этим представляет интерес разделение энантиомеров «Ибупрофена». С этой целью обработкой моно-6-0-тозил-(3-циклодестрина 1_1 цезиевыми солями (11,Б)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты в ДМФА путем региоспецифического монозамещения получено пролекарство 6а-0-2-[4-(2-метилпропил)фенил]пропаноил-[3-циклодестрин 1_И с выходом 59% [63].
1_11а: 1Б1=Н, В2=Ме Ы1в: Р1=Ме, В2=Н