Новые подходы к модификации стероидов для создания амфифильных лигандов и синтеза фармакологических препаратов

• Автор: Казанцев, Алексей Витальевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 154 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
1. Введение
2. Обзор литературы
2.1. Макроциклические производные желчных кислот и способы их синтеза
2.2. Применение и исследование комплексообразующей способности макроциклических и других структур на основе желчных кислот
3. Обсуждение результатов
3.1. Синтез макроциклических соединений на основе желчных кислот с использованием реакций ацилирования
3.2. Присоединение цианистого водорода и триметилсилилцианида к нуклеофильным алкинам, кетофосфонатам, 3- и 17-кетостероидам
3.3. Синтез макроциклических молекул с использованием медь-катализируемой реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения
4. Экспериментальная часть
4.1. Синтез холафанов на основе литохолевой кислоты с комбинацией амидного и сложноэфирного мостиков
4.2. Синтез холафанов на основе литохолевой кислоты с двумя сложноэфирными мостиками
4.3. Синтез холафанов на основе литохолевой кислоты, содержащих хиральные мостики на основе стереоизомеров 1,Г-бинафтил-2,2’-дикарбоновой кислоты
4.4. Синтез холафанов на основе деоксихолевой и холевой кислот с комбинацией амидного и сложноэфирного мостиков
4.5. Синтез холафанов на основе холевой кислоты с двумя сложноэфирными мостиками
4.6. Присоединение цианистого водорода, использованного в виде ацетонциангидрина, и элементзамещенных цианидов к нуклеофильным алкинам
4.7. Взаимодействие триметилсилилцианида с фосфорзамещенными карбонильными соединениями
4.8. Присоединение цианистого водорода и триметилсилилцианида к 3-кето- и 3,17-дикетостероидам
4.9. Синтез макроциклических молекул и амфифильных лигандов на основе желчных кислот реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения, катализируемой солями меди(1)
5. Выводы
6. Список литературы
7. Приложение

1. ВВЕДЕНИЕ
Синтез макроциклических и амфифильных молекул для целей молекулярного распознавания, а также для моделирования ионных каналов является одним из наиболее динамично развивающихся разделов химии, о чём свидетельствует лавинообразное увеличение количества публикации на эти темы в последние годы. Анализ литературных данных показывает, что наиболее популярными исходными соединениями для синтеза макроциклических рецепторов и супрамолекулярных систем являются краун-эфиры и каликсарены. Вместе с тем желчные кислоты, занимающие третье место в этом списке, являются наиболее перспективными исходными молекулами с точки зрения возможной биологической активности их производных, и ввиду хорошо известной способности желчных кислот осуществлять транспорт биологически важных молекул в организме, а также проникать через фосфолипидные мембраны клеток. Кроме того, в отличие от каликсаренов и краунов, желчные кислоты уже обладают высокой степенью хиральности. Всплеск интереса к химии желчных кислот и синтезу разнообразных лигандов на их основе произошёл в середине 90-х годов прошлого века вместе с ростом интереса к супрамолекулярной химии.
В настоящее время желчные кислоты и их производные используются в фармакологии для транспорта липофштьных лекарств [1], предложены в качестве анти-ВИЧ препаратов [2] в качестве сенсоров на катионы и анионы [3], органические молекулы, такие как морфин [4], производные аминокислот и углеводы [5], в качестве энантиоселективных сенсоров [6], для создания моделей ионных каналов [7], в супрамолекулярной химии [8], для синтеза наноразмерных молекул [9], дендримеров [10], гелеобразующих материалов [11] и др., что нашло отражение в ряде обзоров, вышедших в последние годы [12,13].
Литература по синтезу и использованию желчных кислот для синтеза макроциклических молекул значительно скромнее. В настоящее время известно три основных типа макроциклов, производных желчных кислот - цшслохолеаты, образованные только из фрагментов желчных кислот [14], холакрауны, содержащие фрагменты краун эфиров [15] и холафаны [12,16,17], содержащие мостики между фрагментами желчных кислот. Мостики между стероидными фрагментами в холафанах образованы, чаще всего, в основном за счёт сложноэфирных и амидных связей. Более редкие примеры - образование макроциклов, содержащих простые эфирные связи [15], а также использование для макроциклизации четырёхкомпонентной реакции Уги (образование амидных связей в мостиках) [18], метатезиса [19] и палладий-

катализируемой реакцией аминирования [20]. Желчные кислоты являются привлекательными структурными фрагментами не только для получения макроциклических производных, но и как биомиметики [21]. В последние 5-7 лет большой интерес к желчным кислотам связан со способностью их производных к самоорганизации, а также способности проявлять амфифильные свойства в зависимости от природы среды (гидрофильной или гидрофобной). Разные типы полимеров и олигомеров были созданы на основе желчных кислот для потенциального био- и фармакологического применения [22, 23]. Совсем недавно желчные кислоты стали привлекательными кандидатами для создания полиподальных (разветвленных, звездообразных) лигандов, так называемых «молекулярных карманов», которые могут быть использованы для транспорта лекарств [24], в качестве молекулярных контейнеров [25], органожелирующих агентов [26] и хемосенсоров [27]. Супрамолекулярные гели на основе желчных кислот могут быть использованы для получения наноструктурных объектов, в оптоэлектронике, для регенерации биологических тканей, передаче энергии [28]. Перспективным направлением является создание моделей ионных каналов на основе производных стероидов и, в частности, желчных кислот. В связи с этим, разработка рациональных методов синтеза новых типов лигандов (макроциклических или разветвленных) на основе производных желчных кислот, а также разработка новых подходов к модификации органических соединений с заменой более токсичных реагентов на менее токсичные является актуальной и практически важной задачей.
Целью настоящей работы является модификация стероидов с целью синтеза амфифильных лигандов - макроциклических молекул, молекулярных карманов на основе производных желчных кислот, включающая в себя как методы классической органической химии, так и современные методы - реакции, катализируемые переходными металлами, а также исследование новых возможностей использования цианидов для модификации стероидов и некоторых других классов соединений (фосфорсодержащих карбонильных соединений и нуклеофильных алкинов) с целью синтеза новых лигандов, соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и важных полупродуктов производства известных лекарственных препаратов.
В результате проведенных исследований предложен способ синтеза макроциклических молекул на основе производных желчных кислот методами классической органической химии. Синтез новых макроциклических молекул на основе деоксихолевой и холевой кислоты осуществлен таким образом, чтобы с высоким или умеренным выходом происходило образование мостика только между 3 и 3' гидроксильными группами, а реакция по 7 или 12 гидроксильными группами практически

Интересно также отметить работу [100] в которой авторы создали искусственный трансмембранный ионный канал на основе каликс-резорцин[4]арена с четырьмя фрагментами холевой кислоты. Включенные в бислойную мембрану эти молекулы формируют димер по типу «хвост к хвосту», который способен селективно проводить через мембрану ионы калия в присутствии ионов натрия. Соотношение трансмембранной проницаемости Рк/Риа в условиях асимметричной концентрации обеих солей (450 мМ ІМаСІ и 50 мМ КС1) составило 2,8.

Связующие свойства такого рода соединений, называемых «молекулярными карманами» могут меняться в зависимости от полярности растворителя. В неполярных растворителях эти молекулы используют гидрофильную полость холата и связывают гидрофильные молекулы, например, производные глюкозы. Напротив, в полярных