Моно- и бисфосфорзамещенные 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-оны : синтез, строение, противоопухолевые свойства

• Автор: Леонова, Евгения Сергеевна
• Шифр специальности: 02.00.03, 02.00.08
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 161 с. : ил.

I. Модификация биологически активных соединений фосфорорганическими остатками: синтетические подходы и влияние на биоактивность (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)
1.1 Фосфорорганические пролекарства
1.2 Модификация лекарственных средств негидролизуемыми фосфорорганическими остатками
II. Моно- и бисфосфорзамещенные 3,5бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-оны: синтез, строение,
противоопухолевые свойства (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)
II. 1 Эффективный метод синтеза 3,5-бис(гетероарилиден)-пиперидин-4-онов в присутствии кислот Льюиса
11.2 А'- Фосфорзаметценные 3,5-бис(гетероарилиден)пиперидин-4-оны
11.3 Монофосфорсодержащие 3,5-бис((гетеро)арилидсн)-пиперидин-4-оны с триазольным линкером
11.4 Коньюгаты метиленбисфосфонатов и фосфонокарбоксилатов с 3,5-бис(аршшден)пиперидин-4-оновым фармакофором
11.5 Цитотоксические свойства полученных соединений
III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
111.1 Эффективный метод синтеза 3,5бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онов в присутствии кислот Льюиса
111.2.1 М-Фосфорзамехценные 3,5-бис(гетероарилиден)-пиперидин-4-оны
111.2.2 Фотохимические превращения в ряду 3,5-бис((гетеро)-арилиден)пиперидин-4-онов
111.3 Монофосфорсодержащие 3,5-бис((гетеро)арилиден)-пиперидин-4-оны с триазольным линкером
111.4 Коньюгаты метиленбисфосфонатов и
фосфонокарбоксилатов с 3,5-бис(арилиден)пиперидин-4-оновым фармакофором ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Разработка эффективных способов модификации биологически активных соединений с целью повышения их биодоступности, терапевтического индекса и направленности действия является основой развития методов биомедицинской органической химии.
К числу перспективных противоопухолевых соединений относятся Е,Е-3,5-бис(арилиден)пиперидин-4-оны, цитотоксичность которых обусловлена наличием сопряженной диеноновой системы (фармакофорным фрагментом), тогда как группы (обычно алкильные или ацильные), связанные с гетероциклическим атомом азота, могут либо усиливать, либо ингибировать активность за счет взаимодействия с клеточными компонентами и дополнительными сайтами связывания. Предполагаемый механизм действия таких соединений включает их взаимодействие с биогенными тиолами, а азотсодержащие нуклеофилы, такие как протеины и нуклеиновые кислоты, не обладают либо обладают лишь незначительной аффинностью к таким соединениям [1]. На этом основании 3,5-бис(арилиден)пиперидин-4-оны рассматриваются в качестве перспективных противоопухолевых агентов, не проявляющих мутагенных свойств и. кроме того, в соответствии с литературными данными, они обладают низкой общей токсичностью. Помимо противоопухолевых свойств производные 3,5-бис(арилиден)пиперидин-4-онов обладают антиоксидантными [2], антимикобактериальными [3], а-глюкозидаза-ингибирующими [4], а также флуоресцентными [5-7] свойствами и потенциалом в качестве двухфотонных сенсибилизаторов [8]. Сочетание противоопухолевых свойств и способности к флуоресценции открывает не только перспективу применения таких соединений в классической химиотерапии, но и в качестве фотосенсибилизируемых лекарственных средств для фотодинамической терапии поверхностных новообразований. Основным недостатком 3,5-бис(арилиден)пиперидин-4-онов, препятствующим переходу к расширенным клиническим испытаниям, является их низкая растворимость в водных средах, что затрудняет как введение подобных лекарственных средств пациентам, так и их транспорт к органам-мишеням.
К числу выигрышных модифицирующих функциональных групп относятся остатки фосфорных (фосфоновых) кислот различного строения. Многочисленные фосфорорганические соединения обладают собственной биологической активностью [9], способны придавать растворимость и биодоступность органическим соединениям, или улучшать их транспорт через клеточные мембраны. Подобная функционализация используется для создания гак называемых пролекарств, высвобождающих активное действующее вещество в

клетке под действием воды или ферментов.
Общеизвестно, что как природные, так и синтетические аминофосфоновые кислоты, являющиеся аналогами аминокислот и конкурирующие с ними за активные центры ферментов и клеточных рецепторов, проявляют разнообразную биологическую активность, тип которой определяется как длиной линкера, так и окружением у атома азота и фосфора [10-13]. Фосфорсодержащие 3,5-бис(арилиден)пиперидин-4-оны, в которых атом фосфора связан с пиперидоновым атомом азота алкиленовым линкером, можно рассматривать как аминофосфонаты с пиперидиноновым фрагментом и, соответственно, для них можно было ожидать проявление, помимо антинеопластических свойств, и других типов биологической активности.
Действительно, первые представители монофосфорзамещенных 3,5-бис(арилиден)пиперидин-4-онов, содержащие фосфорильную или ю-фосфорилалкильную группу, связанные с пиперидоновым атомом азота, которые были получены в нашей лаборатории [6, 14], проявили более высокие
противоопухолевые свойства и биодоступность по сравнению с нефосфорилированными аналогами.
В качестве логического продолжения этих исследований с целью создания более эффективных фосфорсодержащих противоопухолевых препаратов 3,5-бис((гетеро)арилиден)ггаперидин-4-онового ряда, изучения зависимости «структура-биологическая активность» и выявления перспективных противоопухолевых препаратов настоящая диссертационная работа посвящена разработке подходов к синтезу соответствующих монофосфорилированных производных, содержащих гетероароматические боковые группы, а также конъюгатов 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онов с биологически активными метиленбифосфонатами и фосфонокарбоксилатами.
В результате проведенного систематического исследования в соответствии с поставленной задачей нами разработан эффективный общий метод синтеза 3,5-бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онов, основанный на альдольно-кротоновой конденсации ИН- и Л'-ал к ил з а м ещенных пиперидин-4-онов с
(гетеро)ароматическими альдегидами в присутствии кислот Льюиса, где 1лСЮ4, М§Вг2, ВРз'ЕьО оказались оптимальными системами, и исследованы границы его применимости для синтеза фосфорзамещенных 3,5бис((гетеро)арилиден)пиперидин-4-онов. Разработаны методы синтеза монофосфорилированных 3,5-бис((гетеро)арилиден)ниперидин-4-онов, в которых атом фосфора связан с пиперидоновым атомом азота простой связью, алкиленовым или триазольным линкером, а также конъюгатов, содержащих остатки

P(0)(0R)2, COOR или некоторые гетероциклические остатки (например, фуранил). По этой причине для получения бис(гетероарилиден)циклоалканонов был описан ряд усовершенствованных способов синтеза с применением реагентов, нанесенных на KF при микроволновым или ультразвуковом содействии [173, 174], в присутствии Pd/C [175] и при катализе кислотами Льюиса, включая Me3SiI (TMSI) [176], Yb(OTf)3 [177], LiC104 (в присутствии аминов) [178], и MgBr2-Et20/MeOH/Et3N [179], также как и Sml3 [180] и FeCl3 [181] в ионных жидкостях. В то же время информация, касающаяся более эффективного синтеза их пиперидоновых аналогов ограничивается единственной публикацией, посвященной конденсации ЛЗД-пиперидин^-она с ароматическими альдегидами и тиофен-2-карбальдегидом, катализируемой LiC104 в присутствие Et2NH без растворителя [178]. Хотя описанные выходы для 3,5-бис(гетероарилиден)пиперидин-4-онов составляли 90-96% при времени реакции 4 часа, в наших руках данная методика не воспроизводилась (см. ниже).
Таким образом, с целью синтеза 3,5-бис(гетероарилиден)пиперидин-4-онов, несущих кислотно- или основно-лабильные группы, и для отработки эффективного и воспроизводимого способа их получения, представлялось целесообразным провести детальное изучение возможности применения кислот и оснований Лыоиса для конденсации производных пиперидин-4-онов с гетероароматическими альдегидами [182]. В качестве катализаторов для альдольно-кротоновой конденсации производных пиперидин-4-онов с (гетеро)ароматическими альдегидами, мы протестировали каталитические системы, основанные на Льюисовских кислотах, таких как перхлорат лития (Li01O4/TMSNEt2), бромид магния (MgBr2-Et20/Me0H/Et3N) и Yb(OTf)3, которые давали высокие выходы в случае синтеза 3,5-бис(гетероарилиден)циклоалканонов, также как и BF3-Et20, нанесенную на силикагель FI2S04 и тригексил(гетрадецил)фосфоний хлорид. В качестве оснований Льюиса были взяты Ви3Р и Ph3P, пригодные в качестве катализаторов в реакции Морита-Бейлиса-Хиллмана [183, 184], межмолскулярной альдольной конденсации [185], а также в других превращениях. В качестве модельной реакции была выбрана конденсация Л'-мстилпиперидин-4-она 1 с 4-фторбензальдегидом, что давало возможность легко контролировать ход реакции с помощью спектров ЯМР 19F. Полученные результаты представлены в таблице 1.
Нанесенная на силикагель H2S04 значительно ускоряет реакцию только при использовании избытка катализатора, в отсутствие растворителей (Таблица 1, Опыты 1 и 2), в то время как ее использование в каталитических количествах (20 мол.%) ингибирует реакцию. Более того, конденсация не протекает при проведении реакции с данным катализатором в присутствии растворителей, таких как СН2С12,