Клинико-фармакологические подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств (фармакокинетические, фармакогенетические, клинические, этнические и образовательные аспекты).

• Автор: Савельева, Марина Ивановна
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 313 с. : 31 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Эпидемиология депрессивных расстройств.
1.2. Роль моноаминовой системы в развитии депрессивных расстройств.
1.3. Фармакологическое регулирование моноаминовой системы
1.3.1. Общая характеристика антидепрессантов
1.3.2. Механизмы действия антидепрессантов
1.4. Фармакокинетика антидепрессантов.
1.4.1. Общая фармакокинетическая характеристика антидепрессантов.
1.4.2. Значение метаболизма антидепрессантов
1.4.3.Система биотрансформации человека и животных на примере цитохрома Р
1.4.4. Изменения фармакокинетики вследствие особенностей биотрансформации антидепрессантов
1.4.5.Фармакогенетика бпотрансформации антидепрессантов
1.4.6. Фармакогенетические исследования изофермента цитохорома Р0 2Б6 С.УР2Э
1.4.6.1. Общая характеристика изофермента цитохрома Р0 2Э6 СУР2Э6.
1.4.6.2. Полиморфизм гена СУР2йб.
1.4.6.3. Влияние полиморфизма гена СУР2Б6 на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС.
1.5. Клиническое применение антидепрессантов
1.5.1. Показания и противопоказания.
1.5.2. Принципы выбора антидепрессантов и их доз
1.6. Обзор сравнительных исследований антидепрессантов
1.6.1. Амитриптилин эталонный представитель группы ТЦА
1.6.2. Флуоксетин родоначальник группы СИОЗС.
1.7. Аффективные расстройства в общемедицинской практике
1.7.1. Эпидемиология депрессивных расстройств
1.7.2. Систематика и диагностика депрессивных расстройств
1.7.3. Фармакотерапия депрессивных расстройств.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Схема проведения исследований.
2.2. Выбор испытуемых
2.2.1. Выбор животных для фармакокинетических
исследований.
2.2.2. Выбор здоровых добровольцев для фармакокинетических исследований.
2.2.3. Выбор пациентов для клинических исследований.
2.3. Препараты, исследуемые на фармакокинетические показатели и клиническую эффективность
2.4. Дизайн исследований.
2.4.1. Дизайн фармакокинетических исследований
2.4.1.1. Рандомизация животных.
2.4.1.2. Рандомизация здоровых добровольцев
2.4.2. Протокол проведения фармакокинетических исследований у добровольцев.
2.4.3. Дизайн клинических исследований
2.5. Аналитические методы определения неизмененных испытуемых препаратов в плазме крови собак и здоровых добровольцев.
2.5.1. Метод определения амитриптилина в плазме крови
2.5.2. Метод определения флуоксетииа в плазме крови.
2.5.3. Методика определения азафена в плазме крови
2.6. Расчет фармакокинетических параметров.
2.7. Аналитические методы определения полиморфизма гена
СУР2 Об.
2.8. Аналитические методы определения полиморфизма гена
2.9. Методы оценки параметров психического статуса
2 Статистическая обработка результатов
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОБЩЕМЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ
3.1. Скрининганкетирование по выявлению риска депрессивных расстройств у соматических больных
3.2. Диагностика депрессивных расстройств у соматических больных с выявленным риском по результатам анкетирования
3.3. Результаты терапии антидепрессантами
3.3.1. Анализ отказов от терапии антидепрессантами.
3.3.2. Анализ результатов терапии антидепрессантами
Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
4.1. Данные клинической эффективности и безопасности препарата Амитриптилина АЛСИ Фарма, Россия
4.2. Данные клинической эффективности и безопасности препарата Флуоксетина ЗАО БИОКОМ, Россия
4.3. Данные клинической эффективности и безопасности препарата
Флуоксетина ФГУП НК НИХФИ, Россия.
Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ
ИССЛЕДОВАНИЙ
5.1. Фармакокинетика амитриптилина
5.1.1. Фармакокинетика препарата Амитриптилина АЛСИ Фарма, Россия у собак.
5.1.2. Фармакокинетика препарата Амитриптилин Никомед Никомед, Дания у собак
5.1.3. Фармакокинетика препарата Амитриптилина АЛСИ Фарма, Россия у здоровых добровольцев.
5.1.4. Фармакокинетика препарата Амитриптилин Никомед
Никомед, Дания у здоровых добровольцев.
5.1.5. Относительная биодоступность препарата Амитриптилин
АЛСИ Фарма, Россия у собак.
5.1.6. Относительная биодоступность препарата Амитриптилин
АЛСИ Фарма, Россия у здоровых добровольцев.
5.2. Фармакокинетика флуоксетина
5.2.1. Фармакокинетика препарата Флуоксетин ЗАО БИОКОМ, Россия у собак.
5.2.2. Фармакокинетика препарата Прозак Эли Лилли энд Компани Лимитед, Великобритания у собак.
5.2.3. Фармакокинетика препарата Флуоксетин ЗАО БИОКОМ, Россия у здоровых добровольцев.
5.2.4. Фармакокинетика препарата Прозак Эли Лилли энд Компани Лимитед, Великобритания у здоровых добровольцев
5.2.5. Относительная биодоступность препарата Флуоксетин ЗАО БИОКОМ, Россия у собак.
5.2.6. Относительная биодоступность препарата Флуоксетин ЗАО БИОКОМ, Россия у здоровых добровольцев.
5.3. Сравнительный анализ фармакокинетических параметров амитриптилина и флуоксетина, полученных у собак и здоровых добровольцев
5.3.1. Сопоставление фармакокинетики амитриптилина.
5.3.2. Сопоставление фармакокинетики флуоксетина.
5.4. Фармакокинетика азафена
5.4.1. Фармакокинетика препарата Азафен ФГУГ1 ЦХЛСВНИХФИ, Россия у пациентов ОМП с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести
5.4.2. Сравнительный анализ фармакокинетических параметров азафена, полученных у кроликов и пациентов с депрессивными
расстройствами легкой и средней степени тяжести
Глава 6. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ИЗОФЕРМЕНТА ЦИТОХРОМА Р0 И ГЛИКОПРОТЕИН АР
6.1. Изучение активности , оцененной по фармакокинетике амитриптилииа, у носителей аллельного варианта 4.
6.2. Изучение ассоциаций между носительством аллельных вариантов генов 4 и и наличием хронического депрессивного расстройства
6.3. Оценка роли полиморфизма генов 4 и 1 в развитии НЛР, выявляемых в психиатрической практике
6.4. Изучение частот аллелей и генотипов по аллельным вариантам генов 4 и 1 у здоровых добровольцев различных этнических групп русских Московского региона и казахов.
6.5. Алгоритмы выбора и режимов дозирования антидепрессантов в зависимости от носительства аллельного варианта 4 и
ГЛАВА 7. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ О НЕОБХОДИМОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ПРОГРАММ ПО ДЕПРЕССИЯМ В ОБЩЕМЕДИЦИНСКОЙ
ПРАКТИКЕ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Практические рекомендации.
Список литературы


Период полувыведения широко варьирует у отдельных антидепрессантов и составляет, например, для имипрамина и флувоксамина часов, для амитритилина часов, для пароксетина часов, для нортриптилина часа, для сергралина часов, а для протриптилина 6 часов, флуоксетина около часов, а его метаболита норфлуоксетина около 0 часов 7 дней. У препаратов с длительным периодом полувыведения равновесная концентрация достигается значительно позднее У флуоксетина, например, через месяцев после начала лечения, но реже возникает синдром отмены при резком прекращении приема препарата . Скорость выведения из организма является важной характеристикой антидепрессантов, по крайней мере, исходя из двух соображений вопервых, частоты назначения препарата, и, вовторых, риска развития тяжелой интоксикации при передозировке препаратов с длительным периодом полувыведения. Содержание антидепрессанта в плазме крови у отдельных больных может различаться в 5 раз. Такой разброс связан, главным образом, с индивидуальными различиями процессов метаболизма в печени. У детей метаболизм, наоборот, ускорен и в пересчете на единицу массы тела иногда требуется применение более высоких доз препарата, хотя именно в этом возрасте передозировка антидепрессантов особенно опасна. Кроме того, уровень антидепрессанта в плазме крови может существенно изменяться вследствие различных лекарственных взаимодействий , , , . Несмотря на достижения медицинской науки и прогресс фармацевтической промышленности, в мире стал отмечаться рост нежелательных лекарственных реакций I и нежелательных лекарственных взаимодействий 1, выводящий на первый план проблему безопасности и, параллельно с ней, недостаточной эффективности фармакотерапии. Например, только в США регистрируется более 2 млн. I в год, из них более 0 ООО человек умирают, а экономический ущерб от НЛР возрос с ,6 в г. Причем частота 1, в том числе серьезных, на примере антидепрессантов может достигать . Что касается недостаточной эффективности фармакотерапии, то по данным В. М. i больных депрессиями и больных шизофренией остаются резистентными к проводимому леченшо. Известно, что одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в клиническую практику персонализированных подходов к лечению, когда необходимо лечить не болезнь, а больного. Подтверждением данному положению служит значительный разброс концентрации препарата в плазме крови и ответ на фармакотерапию у разных пациентов даже при лечении одинаковыми дозами. ЛС в плазме крови и фармакологическим воздействием на молекулымишени. Чем ниже концентрация ЛС в плазме крови, тем меньше вероятность попадания данного препарата в терапевтический диапазон. И наоборот, чем выше концентрация принимаемого ЛС, тем выше вероятность проявления токсических эффектов данного препарата. В основе индивидуализированных подходов лежит принцип выбора ЛС и его режима дозирования с учетом всех факторов, влияющих на фармакологический ответ, таких как пол, возраст, наличие сопутствующих заболеваний, характер питания, вредные привычки, совместно применяемые ЛС и т. Однако неблагоприятных фармакологических ответов развитие НЛР или недостаточная эффективность зависят от генетических особенностей пациента. Поэтому клиническая фармакогенстика, как один из разделов клинической фармакологии, предоставляет возможность индивидуализации выбора ЛС и режимов его дозирования на основании изучения генотипа конкретного пациента. Легкость получения генетического материала из биологических образцов кровь, слюна, соскобы слизистых оболочек, волосы. Большинство антидепрессантов метаболизируются на полиморфной системе цитохрома Р0 СУР, большая часть соответствующих изоэнзимов которой находится в печени. Наиболее важными для катализа и биотрансформации антидепрессантов являются два изофермента цитохрома Р0 это СУР2И6 и в несколько меньшей степени СУР2С. Другие представители системы метаболизма, такие как СУР1А2, СУР2С9, СУРЗЛ4, принимают участие в метаболизме значительно меньшего количества психотропных ЛС Таблица 1.