Нарушение рецепторопосредованных механизмов регуляции тонуса сосудов при травматическом и геморрагическом шоке. Пути их коррекции (экспериментальное исследование)

• Автор: Кожевникова, Любовь Михайловна
• Шифр специальности: 14.00.16
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 339 с. : 23 ил.

Глава 1. Глава 2. Экспериментальные модели шока. Оценка функциональной активности цитозольных глюкокортикоидных рецепторов. Эксперименты на культуре гладкомышечных клеток аорты крысы. Молекулярнобиологические методы исследования. Глава 3. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ТРАВМАТИЧЕСКОГО И ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ШОКА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ. Изучение гемодинамики и метаболизма при травматическом шоке 4
3. Обсуждение результатов. Глава 4. Обсуждение результатов. Глава 5. Глава 6. Влияние травматического шока на чувствительность сосудов к действию вазоконстрикторных гормонов и нейротрансмиттеров. Обсуждение результатов. Обсуждение результатов. Влияние длительного применения циклоспорина А на чувствительность сосудов к действию вазоконстрикторных гормонов и нейротрансмитгеров. Выводы. ДНКсвязывающий участок и тем самым блокируют его взаимодействие с геномом , . Образование комплекса сразу же после биосинтеза рецепторов препятствует взаимодействию рецептора с ДНК до тех пор пока рецептор не вступит во взаимодействие с глюкокортикоидом i, , , , , .


Глюкокортикоидные рецепторы, лишенные какихлибо связывающих сайтов, путем прямою взаимодействия с АР1 по принципу белокбелок, ингибируют его связывание с ДНК и таким образом реализуют свое влияние на процессы транскрипции генов , , i, , . Не меньший интерес представляют данные о влиянии процессов фосфорилирования сериновых и треониновых остатков, расположенных на аминотерминалыюм домене i , i, , . Хотя роль фосфорилирования окончательно не установлена, однако в настоящее время известно, что после связывания глюкокортикоида фосфорилироваиис аминокислотных остатков этого региона рецептора увеличивается в раза , , , . Повидимому, стероидзависимое фосфорилирование этого региона имеет большое значение для процессов трансактивации, поскольку фосфорилирование не требуется для функции двух других доменов лигандсвязывающего и ДНКсвязывающего. ДНКсвязывающий домен располагается в средней части молекулы , характеризуется консервативностью и мало отличается от соответствующих участков рецепторов стероидов разных классов. Домен обладает функцией слабой димеризации i , i , . Полагают, что белки теплового шока маскируют ДНКсвязывающий участок рецепторного белка и таким образом блокируют взаимодействие рецептора с геномом в отсутствии глюкокортикоидов. Показано, что при обработке рецептора растворами с высоким содержанием соли в отсутствии гормона происходит диссоциация белков теплового шока и активация его специфической ДНКсвязывающей способности , ii , . Полагают, что образование димеров увеличивает сродство рецепторов к соответствующим гормончувствительным элементам ДНК за счет увеличения размера контактирующей с ДНК поверхности. Помимо димеризационной функции ДНКсвязывающий домен отвечает за процессы ядерной локализации и трансактивации i , v , . Сигнал ядерной локализации 1, расположенный в Стерминальном конце ДНКсвязывающего домена, функционально репрессирован, когда присутствует стероидсвязывающий домен. При усечении стероидсвязывающего домена, содержащего второй сигнал ядерной локализации 2, сигнал 1 становится активным i, , , , . Основные аминокислоты, составляющие большинство аминокислот данного домена, стабилизируют связывание с ДНК путем электростатического взаимодействия с отрицательно заряженной ДНК ii , . Установлены структура цистеиновых оснований и участки, ответственные за узнавание ГЧЭ на ДНК i , . Лигандсвязывающий Стерминальный домен ответственен за связывание глюкокортикоидов с рецепторами i , i , . Домен содержит последовательности, ответственные за ингибирование функции рецептора в отсутствии глюкокортикоида , . Все три сегмента гидрофобии и участвуют в образовании гидрофобной глюкокортикоидсвязывающей поверхности. Всякие изменения в пределах этого домена приводят к потере связывающей способности рецептора i , , . Этот домен содержит в своем составе остатки аминокислот, которые взаимодействуют с , сигналом ядерной локализации, а также выполняет функции димеризации и транскрипционной трансактивации i , , , , . Показано, что только семь аминокислот лигандсвязывающего домена необходимы для связывания , и, следовательно, для связывания стероида X , i , . В свою очередь в выделены две области, ответственные за связывание с рецепторной молекулой и i , . Причем первый участок имеет основное значение для взаимодействия с , в то время как второй стабилизирует процесс связывания с рецептором. Считается, что область на является критической для ассоциации с и обеспечения гормонзависимых процессов транскрипции , . Внутри лигандсвязывающего домена располагаются сигналы ядерной локализации, которые после связывания с лигандом демаскируются и вызывают ядерную транслокацию рецепторных молекул , , , v , . Безлигандный существуют в виде гетеротстрамерных структур одной молекулы рецепторного белка, двух молекул , по одной молекуле и , иммунофилина 6, с молекулярной массой около кД и рапамицинсвязывающих компонентов i, , , i , ii , . Молекула гетероолигомерного полипептидного комплекса глюкокортикоидного рецептора составляет более 0 кД , . Главная функция комплекса заключается в поддержании в неактивном, но лигандчувствительном состоянии , , .