Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика опухолей

• Автор: Вакуловская, Елена Геннадьевна
• Шифр специальности: 14.00.14
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 217 с. : 47 ил.

ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Современные представления о механизмах ФДТ и ФД
1.2. Фотосенсибилизаторы и источники света, используемые для проведения ФДТ и ФД в клинике и эксперименте, результаты клинических и экспериментальных исследований по применению ФДТ и ФД
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
2.1. Характеристика используемых фотосенсибилизаторов
2.1.1. Характеристика и данные экспериментальных исследования препарата Фотосснс
2.1.2. Характеристика и данные экспериментальных исследований препарата Аласенс
2.1.3. Характеристика и данные экспериментальных исследований препарата Радахлорин
2.1.4. Характеристика и данные экспериментальных исследований препарата Фотодитазин
2.2. Характеристика апробированных диагностических и терапевтических лазерных установок
2.2.1. Характеристика апробированных диагностических лазерных устройств и другого оборудования для флюоресцентной диагностики
2.2.2. Характеристика апробированных терапевтических лазеров и метрологического оборудования для фотодииамической терапии
2.3. Характеристика клинического материала и методов исследования
2.3.1. Этические вопросы, отбор больных, обработка данных.
2.3.2. Общая характеристика группы больных, которым проводилась фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика с Фотосенсом
2.3.2.1. Общая характеристика группы больных раком кожи
2.3.2.2. Характеристика группы больных опухолями головы и шеи
2.3.2.3. Общая характеристика больных раком молочной железы
2.3.2.4. Характеристика группы больных раком желудка и рецидивами рака желудка и толстой кишки
2.3.3. Общая характеристика больных, которым проводилась флюоресцентная диагностика с препаратом Аласенс
2.3.3.1. Общая характеристика больных раком кожи
2.3.3.2. Характеристика группы больных внутрикожными метастазами рака молочной железы
2.3.3.3. Характеристика группы больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки
2.3.3.4. Общая характеристика больных раком яичников
2.3.3.5. Общая характеристика больных раком мочевого пузыря
2.3.4. Общая характеристика больных базальноклеточным раком кожи, которым проводилась ФД и ФДТ с препаратом Радахлорин
2.3.5 Характеристика больных базальноклеточным раком кожи, которым проводилась ФД и ФДТ с препаратом Фотодитазин
2.4. Методики фотодинамичсской терапии и флюоресцентной диагностики с отечественными фотосенсибилизаторами
2.4.1. Разработка режимов ФДТ и ФД с Фотосенсом
2.4.1.1. Разработанные общие методические подходы к проведению ФД и ФДТ с препаратом Фотосенс
2.4.1.2. Разработка методики ФД и ФДТ с Фотосенсом у больных раком кожи
2.4.1.3. Разработка методики ФД и ФДТ с Фотосенсом у больных опухолями головы и шеи
2.4.1.4. Разработка методики ФДТ и ФД у больных внутрикожными метастазами рака молочной железы
2.4.1.5. Разработка методик ФД и ФДТ у больных раком желудка
и рецидивами рака желудка и толстой кишки
2.4.2. Разработанные общие методические подходы к проведению
флюоресцентной диагностики с препаратом Аласенс
2.4.2.1. Методики ФД и ФДТ с препаратом Аласенс у больных раком кожи
2.4.2.2. Методика флюоресцентной диагностики с препаратом Аласенс у больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки
2.4.2.3. Методика проведения флюоресцентной лапароскопии у больных раком яичников.
2.4.2.4. Разработка методики проведения флюоресцентного контроля за радикальностью ТУР мочевого пузыря
2.4.3. Разработка методики ФДТ и ФД с препаратом Радахлорин
2.4.4. Разработка методики ФД и ФДТ с препаратом Фотодитазин у больных базальноклеточным раком кожи
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ С ПРЕПАРАТОМ ФОТОСЕНС
3.1. Результаты клинических исследований у больных раком кожи
3.1.1. Результаты флюоресцентроспектральных исследований и ФД у больных раком кожи
3.1.2. Результаты ФДТ у больных раком кожи
3.2 Результаты клинических исследований у больных опухолями головы и шеи
3.2.1. Результаты флюоресцентроспектральных исследований и ФД у больных опухолями головы и шеи
3.2.2. Результаты ФДТ у больных опухолями головы и шеи.
3.3. Результаты клинических исследований у больных внутрикожными метастазами рака молочной железы
3.3.1. Результаты флюоресцентроспектральных исследований и ФД с препаратом Фотосенс у больных РМЖ
3.3.2. Результаты ФДТ у больных внутрикожными метастазами рака молочной железы
3.4. Результаты клинических исследований у больных раком желудка
3.4.1. Результаты флюоресцентроспектральных исследований и ФД у больных раком желудка и рецидивами РЖ
3.4.2. Результаты ФДТ у больных РЖ и рецидивами рака желудка и толстой кишки
Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ С ПРЕПАРАТАМИ РАДАХЛОРИ И ФОТОДИТАЗИ
4.1. Результаты флюоресцентроспектральных исследований и ФД с препаратами Радахлорин и Фотодитазин
4.1.1. Результаты флюоресцентноспектральных исследований и флюоресцентной диагностики с Радахлорином у больных раком кожи
4.1.2. Результаты флюоресцентноспектральных исследований и флюоресцентной диагностики с Фотодитазином у больных базальноклсточным раком кожи
4.2. Результаты ФДТ у больных базальноклеточным раком кожи с препаратами Радахлорин и Фотодитазин
4.2.1. Результаты ФДТ с препаратом Радахлорин у больных базальноклеточным раком кожи
4.2.1. Результаты ФДТ с Фотодитазином у больных базалыюклеточным раком кожи
Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ФЛЮОРЕСЦЕНТНОЙ ДИАГНОСТИКИ
С АЛАСЕНСОМ
5.1. Результаты флюоресцентной диагностики с препаратом Аласенс у больных раком кожи
5.2. Результаты флюоресцентной диагностики с препаратом Аласенс у больных внутрикожными метастазами рака молочной железы
5.3. Результаты флюоресцентной диагностики с препаратом Аласенс
у больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки
5.4. Результаты проведения флюоресцентой лапароскопии
у больных раком яичников
5.5. Результаты флюоресцентной диагностики контроля за радикальностью ТУР у больных раком мочевого пузыря
Глава 6. ПЕРЕНОСИМОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ, ФД И ФДТ. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ОСЛОЖНЕНИЯ ФДТ и ФД
6.1. Переносимость и безопасность Фотосенса, ФДТ и ФД с Фотосенсом, побочные эффекты и осложнения ФДТ с Фотосенсом
6.2. Переносимость и безопасность Радахлорина и ФДТ с Радахлорином, побочные эффекты ФДТ с Радахлорином
6.3. Переносимость и безопасность ФДТ с Фотодитазином, побочные эффекты ФДТ с Фотодитазином
6.4. Оценка безопасности и переносимости препарата Аласенс и ФД
с Аласенсом, побочные эффекты при ее проведении
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


В отличии от них липофильные анионные ФТС, в основном, фиксируются на мембранах, включая клеточную мембрану, мембраны митохондрий, эндоплазматичсского ретикулума и ядра 1. Фотофрин и пТГНРС, в основном, локализуются на мембранах митохондрий 2, 9. Используемые в настоящее время в клинике ФТС не накапливаются в ядрах клеток, т. ФДТ не вызывает повреждений ДИК и иоследущего индуцирования мутаций или канцерогенеза 2. Величина рЫ как внутри, так и вне клетки оказывает большое влияние на процесс накопления ряда ФТС в клетках. Нзависимость внутриклеточного накопления порфиринов может быть одной из основных причин селективного накопления их в опухолевой ткани, в которой часто наблюдается закислсние межклеточной среды за счет избыточного производства молочной кислоты при активном гликолизе в раковых клетках 5. Высокая концентрация ФТС в опухоли может быть связана с особенностями липидного обмена биомембран опухолевых клеток они имеют повышенное содержание липидов, что улучшает проникновение в клетку гидрофобных ФТС, например порфиринов 0, 4, 7. Накоплению ФТС в опухоли могут способствовать также аномальное строение ее кровеносных и лимфатических сосудов, их повышенная проницаемость ,8,1. Все клинически применяемые ФТС помимо способности к накоплению в злокачественных опухолях, обладают повышенной тропностью к тканям ретикулоэндотелиальной системы печень, почки, селезенка и к коже 2, 3. Флюоресцентные микроскопические исследования показали, что основными местами локализации гидрофобных ФТС в клетках являются ее мембранные структуры плазматическая мембрана, мембраны митохондрий 0, 0, нарушение их целостности в результате фотодинамического воздействия приводит к развитию в клетке целого комплекса событий нарушению ионного баланса, ингибированию энергетического механизма, нарушению трансмембранного транспорта, а также всех и АТФзависимых функций, снижению активности различных ферментов или нарушению их работы, морфологическим нарушениям в клетке 3, 4, 1, 2. ФДТ индуцирует как некроз 8, так и апоптоз клеток , , 8. Аапуа1 с соавторами впервые описали развитие апоптоза после ФДТ с фталоцианином алюминия , в дальнейшем изучением этого вопроса активно занималась Ы. Разработанная ею схема механизмов развития апоптоза представлена на рис. Рис. Схема механизмов развития апоптоза при фотодинамическом воздействии по Ы. Факторами, влияющими на развитие апоптоза или некроза, являются тип клеток, внутриклеточная локализация сенсибилизатора и световая доза. Более низкие световые дозы способствуют развитию апоптоза, более высокие некроза. Чаще всего апоптоз развивается при поражении митохондрий, которое приводит к быстрому освобождению митохондриального цитохрома С в цитозоль с последующей активацией апоптосома и прокаспазы 3 8, 2. ФТС в плазматической мембране клетки фотодинамическая реакция может быстро сместить баланс в сторону некротической гибели клетки изза нарушения целостности мембраны. Возможно также, что высокие световые дозы могут фотохимически инактивировать ферменты и другие компоненты апоптотических каскадов, например, каспазы. Именно фотоповреждеиием тетрасульфированным фталоцианином алюминия антиапоптотических белков 2 и X объясняется индукция апоптоза при его использовании . В последние годы активный интерес исследователей вызывает также так называемый , когда при фотодинамическом воздействии гибнут не только клетки, получившие летальное прямое фототоксическое повреждение, но и группы мало пострадавших клеток, расположенных поблизости. Апоптоз для своего развития требует усиления транскрипциональной активности специфических генов, активации каспаз, активацию эндонуклеаз и последующую деградацию ДНК в олигонуклеосамальные фрагменты 0. Механизм действия ФДТ является комплексным, вследствие интеграции множественных противоопухолевых ответов. Селективность разрушения ткани опухоли при ФДТ достигается комбинацией нескольких параме тров более высоким содержанием ФТС в опухоли по сравнению с окружающими тканями, селективным лазерным облучением определяемой зоны, лучшим восстановлением нормальных тканей, попадающих в поля облучения.