Синтез, строение, свойства и биологическая активность 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла

Синтез, строение, свойства и биологическая активность 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла

Автор: Комаров, Андрей Валерьевич

Шифр специальности: 15.00.02

Научная степень: Кандидатская

Год защиты: 2004

Место защиты: Санкт-Петербург

Количество страниц: 138 с. ил.

Артикул: 2747679

Автор: Комаров, Андрей Валерьевич

Стоимость: 250 руб.

Синтез, строение, свойства и биологическая активность 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла  Синтез, строение, свойства и биологическая активность 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла 

1. Введение.
2. Обзор литературы.
3. Основное содержание работы
3.1. Синтез 4гидрокси6Я1,3оксазин6онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла
3.2. Строение полученных 4гидрокси6Я1,3оксазин6онов
3.3. Химические свойства 4гидрокси6Я1,3оксазин6онов
с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла.
3.3.1. Взаимодействие оксазинов с монофункциональными
нуклеофилами, строение продуктов реакции.
3.3.2. Взаимодействие оксазинов с бифункциональными нуклеофилами, строение продуктов реакции.
3.3.3. Взаимодействие оксазинов с диазометаном.
3.2.4. Взаимодействие оксазинов с бромом.
4. Биологическая активность 2,5замещенных4гидрокси6Я1,
оксазин6онов и продуктов их взаимодействия с нуклеофильными реагентами.
4.1. Антимикробная активность оксазинов и продуктов их химического превращения.
4.2.Токсичность полученных биологически активных веществ.
4.3. Изучение влияния 2,5замещенных4гидрокси6Я1,3оксазин6онов на агрегацию и активацию тромбоцитов крыс.
5. Параметры стандартизации биологически активных веществ
из ряда полученных 4гидрокси6Я1,3оксазин6онов
6. Выводы
7. Экспериментальная часть.
8. Список литературы7
1. ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Ненасыщенные 4гидрокси6Я1,3оксазин6оны занимают важное место в химии гетероциклических соединений, особые свойства которых позволяют осуществлять разнообразные превращения с образованием других гетероциклических и ациклических соединений, синтез которых традиционными методами сложен и многостадиен. Среди них обнаружены эффективные лекарственные препараты, обладающие высокой противоопухолевой, цитостатической, антибактериальной, противовирусной активностью. Найдены соединения с выраженным фунгицидным действием и гипотензивным эффектом.
Все это стимулирует изучение этого интересного класса соединений, разработку эффективных методов их получения, а также всестороннее исследование их строения и химических превращений, позволяющее определить их роль и место в ряду оксопроизводных других гетероциклов.
В то же время некоторые представители этого класса гетероциклических соединений остаются практически неизученными, в частности это касается 4гидрокси6Я1,3оксазин6онов, содержащих в своей структуре непредельный радикал в положении 2 гетероцикла. Сведения о них в литературе отсутствуют. Актуальность синтеза таких соединений обусловлена и тем, что структурные природные аналоги этих соединений 2пираноны, выделенные из растения i i, . обладают анальгетическим, мягким седативным и снотворным эффектами, фунгицидным и фунгистатическим действием, являются антигипоксантами, спазмолитиками и мышечными релаксантами мягкого действия, способны оказывать защитное действие на ткань головного мозга при химических и электрических поражениях.
Таким образом, 4гидрокси6Я1,3оксазин6оны с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, несомненно, являются интересными объектами, как с точки зрения синтетической и теоретической органической химии, так и с точки зрения поиска новых эффективных лскарст
венных субстанций. Актуальным является также анализ взаимосвязи структурахимическис свойства и структурабиологичсская активность этого ряда соединений.
Цель работы. Заключалась в разработке технологичных методов получения 4гидрокси6Я1,3оксазин6онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, исследовании их строения и химических свойств. В поиске биологически активных соединений среди продуктов синтеза. В установлении взаимосвязи между строением, реакционной способностью и биологической активностью.
Научная новизна. Настоящая работа является первым целенаправленным исследованием методов получения 4гидрокси6Я1,3оксазин6онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла. Показано, что они могут быть интересными синтонами в синтезе новых ранее не описанных гетероциклических и ациклических соединений. Получены данные об их строении, химических свойствах и биологической активности. Показано, что
амиды непредельных карбоновых кислот, в зависимости от условий проведения реакции, реагируют с малонилдихлоридами с образованием 4гидроксибЯ1,3оксазин6онов, Ы,Нбмсарилакрилоилмалонамидов или производных малонамовых кислот
установлено, что взаимодействие оксазинов с нуклеофильными реагентами вода, метанол, этанол протекает с расщеплением оксазинового цикла по связи С с образованием соответствующих малонамовых кислот или их эфиров. Реакции с гидразином и фенилгидразином протекают с расщеплением связи С гетероцикла и приводят к образованию соответствующих триазолов или триазолилкарбоновых кислот
данные квантовохимических расчетов МЫЛО, МШООЗ, РМЗ электронной структуры полученных оксазинов и выбранных нуклеофилов хорошо объясняют направление протекания вышеназванных реакций и соответствуют классическим принципам теории ЖМКО
реакции синтезированных оксазинов с диазометаном приводят к образованию 2,5замсщенных4метокси,3оксазин6онов, не затрагивая непредельную связь в радикале у С2 гетероцикла
ряд полученных соединений обладает низкой токсичностью и проявляют антимикробное действие в отношении в и С бактерий, оказывает влияние на агрегацию и активацию тромбоцитов крыс.
Практическая значимость. Разработан технологичный метод получения 5алкиларил4гидрокси,3оксазин6онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, среди которых обнаружены вещества, обладающие выраженной противомикробной активностью и бактерицидным эффектом, а также соединения, влияющие на агрегацию и активацию тромбоцитов при низкой токсичности. Химические свойства полученных оксазинов явились основой для разработки эффективных методов получения новых ранее не описанных и труднодоступных циклических и ациклических соединений. Разработаны простые методики стандартизации синтезированных оксазинов.
Апробация работы. Результаты работы доложены на III молодежной школеконференции по органическому синтезу Органический синтез в новом столетии СанктПетербург, , XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии секция Достижения и перспективы химической науки Казань, .
Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи, тезисы 3 докладов.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 8 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения экспериментальных данных, экспериментальной части и выводов, содержит таблицы и 9 рисунков. Библиография включает 4 ссылки.
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Введение


Ц образуются при циклизации 3ациламинопропионовых кислот I в присутствии уксусного ангидрида 6, 7. В качестве циклизуюшего агента используется также хлористый тионил и изобутилхлорформиат в присутствии триэтиламина 7 или дициклогексилкарбодиимид в пиридине. Наряду с оксазином возможно образование азетидинона III в результате альтернативного замыкания цикла, при этом не всегда удается отличить изомеры с помощью спектральных методов 6, 7. Для их идентификации могут быть полезны химические методы 8, 9. О
Другой путь синтеза 1,3оксазин6онов состоит в использовании кетсиов и их гетероаналогов в качестве фрагмента будущего цикла. Так две молекулы дифенилкетена V взаимодействуют с алифатическими альдиминами IV в кипящем эфире, приводя к оксазинам VI. Реакция идет с образованием промежуточного аддукта VII, который выделяется при С . Фосфакумулены VIII гетероциклизуются с ацилизоцианатами IX с образованием оксазинов X . XI при облучении УФ светом перегруппировываются в оксазины XII наряду с изомерными азетидинами XIII. Оксазин XII, ЯРЬ был получен также окислением соответствующего 1пирролин3оналешхлорнадбензойной кислотой. Оксопроизводные 3,4дигидро,3оксазинов. Для получения этой группы оксопроизводных XV часто применяют циклизации типа , где в качестве четырехчленной составляющей используется дикетен XIV. Двухчленным фрагментом служат соединения, содержащие связи СИ . В ряде случаев дикетен может быть заменен ацетоацетилхлоридом , ацетилхлоридом в присутствии триэтиламина или ацетоуксусным эфиром . ЯД Н, Аг, АЛс Я2 Аг, Ак, БОгНа
В е года получили развитие синтезы с участием ацилкетенов XVI. В литературе описаны примеры реакций ацилкетенов с изоцианатами , изотиоцианатакарбодиимидами , , , уретанами , основаниями Шиффа , , , приводящих к продуктам XVII, XXI. В случае Шиффовых оснований реакция может сопровождаться образованием 2азетидинонов XVIII, изомерных оксазинам XVII, и 2арилиден3оксобутанамидов XIX, что, вероятно, связано с термолизом первоначально образующихся оксазинов XVII , , . Бензоилфенилкетен X, ЯК2Р реагирует с уретанами с образованием линейных аддуктов XX, которые при действии серной кислоты циклизуются в оксазиндионы XXI . Ацилизоцианаты также используются в циклизациях , однако в этих случаях они являются донорами двухчленного фрагмента. Так, при взаимодействии трихлорацетилизоцианата с этилбензоилацетатом XXII был выделен оксазиндион XXIII. РЬССН2СОС2Н5
XXIII
Нагревание азидов 2арилиденЗбензоилпропионовых кислот XXIV через промежуточный изоцианат XXV приводит к 2оксазинонам XXVI . СН2СРЬ II
XXV
2. Оксопроизводные 2,3дигидро,3оксазинов. Наибольшее значение среди соединений этой группы имеют 2,6диоксопроизводные. Интерес к этой группе вырос после того, как было установлено, что полученный впервые в г. XXVIII, ЯН обладает ценными биологическими свойствами. Общим методом их получения является взаимодействие триметилсилилазида с замещенными малеиновыми ангидридами XXVII , . Реакция приводит к смеси 4 и 5замещенных изомеров XXVIII, при этом 4замещенный продукт преобладает, что авторы объясняют преимущественным компелсксообразованисм азида по наиболее доступному карбонилу , . Ряд оксазиндионов XXX, содержащих различные заместители в положениях 4 и 5 гетероцикла, получен конденсацией 3кетоэфиров XXIX с этил карбаматом при нагревании в хлорокиси фосфора . МН2СОС2Н5РОС
ЯССНСОС2Н5
XXIX Я СН2Р, СБз Я Н, А1к
2. Оксопроизводные 1,3оксазинов. Для синтеза ,3оксазин4онов широкое распространение получили циклизации , в которых в качестве четырехчленной составляющей применяются дикетен и ацилкетены XVI, а в качестве двучленной составляющей используются соединения с тройными связями азотуглерод нитрилы , , , , , цианамиды , , , , цианаты , , и имидаты , что позволяет получать 1,3оксазин4оны ХХХ1ХХХ1У с различными заместителями у С2 гетероцикла. Рециклизация 3охлорфенил5ароилметилен2иминооксазолидин4онов XXXIII при нагревании в ксилоле приводит к оксазинам XXXIV ЯЯ2Н, Я2Аг, Я3 4С1СбН4, очевидно, также с участием промежуточных ацилкетенов .

Рекомендуемые диссертации данного раздела

28.06.2016

+ 100 бесплатных диссертаций

Дорогие друзья, в раздел "Бесплатные диссертации" добавлено 100 новых диссертаций. Желаем новых научных ...

15.02.2015

Добавлено 41611 диссертаций РГБ

В каталог сайта http://new-disser.ru добавлено новые диссертации РГБ 2013-2014 года. Желаем новых научных ...


Все новости

Время генерации: 0.196, запросов: 104