Выявление и прогнозирование мутагенной активности химических соединений окружающей среды

Выявление и прогнозирование мутагенной активности химических соединений окружающей среды

Автор: Абилев, Серикбай Каримович

Шифр специальности: 03.00.15

Научная степень: Докторская

Год защиты: 2003

Место защиты: Москва

Количество страниц: 320 с. ил.

Артикул: 2625562

Автор: Абилев, Серикбай Каримович

Стоимость: 250 руб.

1.1Л 1стория вопроса
1.2. Особенности действия химических генотоксикантов
1.2.2. Отдаленность последствий.
1.2.1. Необратимость мутаций
1.2.3. Одноударность действия. Зависимость дозаэффект
1.2.4 Статистический характер действия
1.3.Необходимость тестирования большого числа химических соединений
1.4. Организация процедуры тестирования.
1.4.1 .Тестсистемы и их классификация
1.4.2. Золотой стандарт в генетической токсикологии.
1.4.3. Два основных направления в генетической токсикологии.
1.4.4. Априорный отбор химических соединений для тестирования
1.4.5. Этапность тестирования.
1.5. Проблемы гармонизации тестсистем и процедур тестирования
1.6.Прогиостичсская значимость результатов тестирования.
1.6.1 Проблема ложных позитивных и негативных результатов.
1.6.2. Чувствительность и специфичность тестсистем.
1.6.3. Негативный и позитивный отбор
1.6.4. Прогностическая значимость тестсистемы
1.6.5. Батареи тестов.
1.7. Исследование связи между структурой и активностью
1.8. Ранжирование химических соединений по степени
генетической опасности для человека.
1.9.3аключение .
Пиит 2. Развитие к апробация методов регистрации мутагенной активности химических соединений с помощью бактериальных тестсистем
2.1 .Тест Эймса микросомы.
2.1.1 .Апробация тестштаммов .
2.1.2.Развитие протокола теста Эймса.
2.1.2.1 .Индукторы фмнтв микросом
2.1.2.2.Концентрация 9.
2.1.2.3.Кофакторы ферментов
2.1.2.4.Применение прединкубации.
2.1.2.5.0рганизация контролей
2.1.3.Воспроизводимость результатов теста Эймса
2.1.4. Проблема регистрации значимого мутагенного эффекта .
2.1.5.Итог и.
2.2. тест.
2.3.Тест на индукцию ответа хромотест
2.4. Краткое заключение
Пиша 3. Исследование мутагенной активности химических факторов окружающей среды
3Первичная оценка мутагенности фармакологически активных соединений с помощью теста микросомы
3.1.1.Итог и.
3.2. Углубленное исследование особенностей мутагенной активности биологически активных соединений.
3.2.1.Диоксидин
3.2.1.1.Особенности мутагенного действия диоксидина на бактерии
3.2.1.2. ДНКповрсждающсе действие диоксидина i viv
3.2.2. Бромид этидия
3.2.2.1.Особенности метаболической активации в тесте Эймса.
3.2.2.2.Спсцифичность мутагенного действия
3.2.2.3. ДНКповреждающая активность в культуре клеток
3.2.2.4.Роль алкильной группы бромида этидия в его мутагенной активности.
3.2.3. ДДДТДП
3.2.3.1. Мутагенная активность на тестштаммах iiii.
3.2.3.2. ДНКповрсждаюшая активность в культуре клеток i vi
3.2.4. Итоги
3.3. Изучение суммарной мутагенной активности сложных смесей
3.3.1 .Исследование сточных вод Байкальского целлюлознобумажного комбината ЦБК
3.4.Краткое заключение
Гиша 4. Количественная оценка эффективности тестирования и потенциальной генетической опасности химических соединений.
4.1.Ретроспективный анализ и оценка апостериорной вероятности в Бейсовском приближении
4.2. Батарея тестов и неоднозначность получаемых в ходе тестирования
результатов.
4.3.Определение апостериорной вероятности при использовании батареи тестов
4.4. Оценка получаемой в ходе тестирования информации
4.5. Замечания о величине априорной вероятности наличия или отсутствия мутагенных свойств.
4.6. Оценка эффективности тестсистем и их батарей
4.6.1 Характеристика выборки.
4.6.2. Бейсовское приближение
4.6.2.1. Умет неопределенных результатов.
4.6.2.2. Одиночные тесты.
4.6.2.2.1.Основные характеристики одиночных тестов.
4.6.2.2.2. Оценка полученной информации
4.6.2.2.3. Оценка средней информации в одиночных тестах
4.6.2.3. Эффективность батарей тестов
4.6.2.3.1.Распределение химических соединений по результатам испытаний при использовании батарей из двух тестов.
4.6.2.3.2.Средняя информация.
4.6.3. Использование дискриминантного анализа для классификации химических соединений
4.6.3.1. Оценка апостериорной вероятности с помощью дискриминантного анализа.
4.6.3.2. Использование правдоподобных оценок отсутствующих результатов при работе с неполными матрицами.
4.6.3.3. Результаты оценки эффективности тестов и их батарей.
4.7,Оценка потенциальной мутагенной опасности химических соединений.
4.7.1. Определение потенциальной генетической опасности в генетической токсикологии. Вес уровень доказанности
4.7.2.Математическое определение функции уровня доказанности
4.7.3. Классификация химических соединений по степени их потенциальной мутагенной опасности.
4.7.4. Значения уровня доказанности для анализируемой выборки
химических соединений
4.8. Краткое заключение
Г.ккш 5. Изучение взаимосвязи между мутагенной активностью и структурой химического соединения
5.1.Качественный экспериметггальный анализ.
5.1.1.Взаимосвязь структураактивность в ряду производных
бифенила.
5.1.1. .Роль нитрогруппы в парапозициях ароматических колец
5.1.1.2.Факторы, влияющие на мутагенную активность нитрозамещенных бифенилов
5.1.2.Взаимосвязь структураактивность ряду производных
флуоренона и фенантренхинона.
5.1.2.1. Тип мутаций, индуцируемых производными флуоренона и фенантренхинона
5.1.2.2.0собс1мюсти мутагенеза, индуцированного нитрофлуоренонами и феиантренхинолами, в штаммах БЛурЫшипшп типа 1 и1 реймшифт
5.1.2.3. Роль классической нитроредуктазы в метаболической активации
5.1.2.4. Влияние плазмиды рКМ1 на мутагенную активность
производных флуоренона и фенантренхинона.
5.1.3.Взаимосвязь структураактивность в молекулах производных нирсна и его гетероциклических аналогов
5.1.3.1.Резонансный и индукционный эффект в молекуле производных нитропирена
5.1.3.2. Влияние нитрогруппы в параположении на мутагенную активность гетероциклических аналогов пирена.
5.1.3.3.Вклад классической нитроредуктазы в мутагенную активность гетероциклических аналогов пирена.
5.1.3.4. Эффект плазмидных генов шисАВ.
5.1.4. Закономерности влияния структурных особенностей ароматических соединений на их мутагенную активность
5.1.4.1. Влияние заместителей в параположении и резонансноиндукционный эффект
5.1.4.2. Влияние классической нитроредуктазы на метаболическую активацию нитроПАС
5.1.4.3.Влияние на мутагенную активность плазмидных генов
5.1.4.4. Связь между мутагенной активностью и планарностью
молекул.
5.1.5. Итоги анализа
5.2. Количественный статистический анализ
5.2.1. Модели на основе линейного регрессионного анализа.
5.2.1.1 Замешенные бифенилы
5.2.1.2. Гетероциклические аналоги пирена и фенантрсна.
5.2.1.3. Объединенная выборка
5.2.2.Модели на основе методологии нейронных сетей.
5.2.2.1. Гетероциклические аналоги пирена и производные фенантрсна.
5.2.2.2. Объединенная выборка
5.2.3.Модели на основе дескрипторов, отобранных путем
экспертного анализа
5.2.4.Замечания об особенностях 0АК в анализе
мутагенности и канцерогенности.
5.2.4.1. Размер и однородность базы данных.
5.2.4.2. Отбор дескрипторов
5.2.4.3. Экспертиза баз данных и выработки алгоритма
0.8 АКанализа.
5.2.4.4. Метод ОБАИ. в системе оценки мутагенности.
5.2.5. Итоги анализа .
Заключение
Список литературы.
Приложения
Приложение 1. Материалы и методы исследования.
Приложение 2. Свойства химических соединений, включенных в список
для ретроспективного анализа
Приложение 3. Значения информации при использовании
одиночных тестов
Приложение 4. Значения информации при использовании батарей
Приложение 5. Значения мутагенной активности и правдоподобных
оценок отсутствующих результатов тестирования химических
соединений, использованные для дискриминантного анализа.
Приложение 6. Сокращенное и полное химическое названия
производных бифенила, флуорснона, фенантренхинона, пирена,
азафенантрсна идиазапирсна
Приложение 7. Значения дескрипторов, использованных для
построения количественной зависимости структурамутагснная
активность для нитроароматических соединений
Список использованных


Вовторых, в данной стратегии безусловный приоритет отводится прямым тестам, регистрирующим два основных генетических последствия действия мутагена, а именно, точковыс мутации и хромосомные аберрации. Однако в тех случаях, когда технология оценки мутагенной активности на той или иной ткани не разработана, допускается использование иеспсцифических методов, таких как регистрация внепланового синтеза ДИК, СХО, ДНКаддуктов, фрагментации ДНК и учет трансформации клеток. Втретьих, отражено повышение значимости результатов, получаемых в системах i viv. Число тестов, включенных в первый этап тестирования сокращено до двух наиболее простых и распространенных тестов. В то время, как второй этап фактически разбит на два подэтапа, в него включен тест, учитывающий генотоксические эффекты испытуемых соединений не только в клетках костного мозга, но и в других тканях. При использовании любой тестсистемы, наряду с правильными позитивными и негативными результатами, возникают и неправильные, ложные результаты ответы. Это определяется, вопервых, видо и ткаисспсцифичиостыо мутагенного действия химического соединения, обусловленной его биотрансформацией и фармакокинетикой в организме млекопитающего. Вовторых, на характер ответа могут влиять сопутствующие факторы, специфичные для каждой тестсистемы. К последним относятся, например, для теста Эймса гибель клеток, для клеток млекопитающих в системе i vi эффекты взаимодействия тестируемых тентов с культуральной средой, условия культивирования ii , X2 Магоп, , i, . В результате, между ответами в тестсистемах и интересующими нас последствиями у человека либо у грызунов существует неоднозначная, вероятностная связь. Именно это обстоятельство и приводит к появлению ложных позитивов независимо от тою, проводится тестирование для выявления мутагенной или канцерогенной потенциальной опасности. Эффективность тестирования зависит от соотношения частот ложных и правильных позитивных и негативных результатов. Количественно эю соотношение характеризуется величинами чувствительности и специфичности. Чувствительность и специфичность являются важнейшими характеристиками тестсистемы. Их определение проводится в процессе валидизации тестсистемы с использованием ретроспективного анализа. Специфичность зю доля отрицательных результатов при тестировании заведомо немутагенов. Таким образом, чувствительность и специфичность теста представляют собой условные вероятности правильного определения мутагенов или немутагенов, если тестируемая выборка химических соединений состоит из мутагенов или немутагенов, соотвественно. Еще одной характеристикой тестсистемы является коикордантность, которая определяется как отношение числа правильно определенных в ходе тестирования результатов к общему числу исследованных соединений. В случае мутагенов основное требование, связанное с организацией процедуры тестирования связано с необходимостью выявления химических соединений, обладающих мутагенной активностью для человека, особенно на первых этапах тестирования. Понятно, что при этом в первую очередь нас интересует эффективность тестирования в случае отрицательного ответа. Такты стратегия получала название негативного отбора. При оценке канцерогенной опасности использование этой стратегии затруднено. Это связано с тем, что канцерогенная активность связана не только с индукцией мутации, но также и с последующими процессами, которые получили название промоции, определяющих судьбу индуцированных или спонтанно возникших мутаций Турусов, Белицкий, Худолсй, К1ии1о1еу е. Процессы промоции определяют вероятность того приведут ли мутации независимо от причины ее возникновения к злокачественному перерождению клеток. В связи с этим в настоящее время показано, что, наряду с генотоксичными канцерогенами, существует класс и негенотоксичных канцерогенов. Понятно, что в этих условиях отсутствие мутагенной активности не гарантирует того, что вещество не является канцерогеном. Таким образом, ложные негативные результаты в этом случае включает в себя не только ошибки тестирования, но и негенотоксичиыс канцерогены. В этих условиях используется другая стратегия.

Рекомендуемые диссертации данного раздела

28.06.2016

+ 100 бесплатных диссертаций

Дорогие друзья, в раздел "Бесплатные диссертации" добавлено 100 новых диссертаций. Желаем новых научных ...

15.02.2015

Добавлено 41611 диссертаций РГБ

В каталог сайта http://new-disser.ru добавлено новые диссертации РГБ 2013-2014 года. Желаем новых научных ...


Все новости

Время генерации: 0.219, запросов: 145