Анализ полиморфизма генов системы биотрансформации при лимфомах и лейкозах с помощью биочипов

Анализ полиморфизма генов системы биотрансформации при лимфомах и лейкозах с помощью биочипов

Автор: Гра, Ольга Алексеевна

Шифр специальности: 03.00.03

Научная степень: Кандидатская

Год защиты: 2007

Место защиты: Москва

Количество страниц: 215 с. ил.

Артикул: 3353074

Автор: Гра, Ольга Алексеевна

Стоимость: 250 руб.

ОГЛАВЛЕНИЕ.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Фаза 1 биотрансформации.
1.1.1. Структура и свойства СУР1А1.
1.1.1.1. Механизм активации транскрипции гена СУР1А1.
1.1.1.2. Транскрипционная и посттрансляционная регуляция СУР1А1 нетипичными индукторами
1.1.1.3. Восстановительный метаболизм аристолоховой кислоты
1.1.1.4. Полиморфизм гена СУР1А1.
1.1.1.4.1. Гидроксилирование эйкозапентаеновой кислоты
1.1.1.4.2. Гидроксилирование метаболитов эстрогена
1.1.1.4.3. Метаболизм бензопирена.
1.1.2. Структура и свойства СУР2С9.
1.1.2.1. Первая кристаллическая структура фермента СУР2С9
1.1.2.1.1. Сравнительный анализ кристаллических структур СУР2С
и 1Б.
1.1.2.1.2. Роль аминокислотного остатка А в структуре фермента СУР2С9
1.1.2.1.3. Роль аминокислотного остатка Авр3 в структуре фермента СУР2С9
1.1.2.2. Локализация гена СУР2С9 и способность к индукции
1.1.2.3. РВраспознаю1цие элементы
1.1.2.4. Ядерный рецептор САК
1.1.2.4.1. Транслокация в ядро.
1.1.2.4.2. Стероидные гормоны как модуляторы активности
1.1.2.5. Распознающие элементы гена .
1.1.2.6. Xопосредованная индукция рифампицином, гиперфорином и фенобарбиталом
1.1.2.7. Посттрансляционная регуляция
1.1.2.8. Полиморфизм гена .
1.1.2.8.1. Влияние полиморфизма в на гидроксилирование сульфаметоксазола
1.1.2.8.2. Активация полиморфных вариантов эффектором дапсоном.
1.1.2.8.3. генотипзависимое влияние бензбромарона на метаболизм флурбипрофена.
1.1.2.8.4. Предрасположенность кмультифакториалъным заболеваниям.
1.1.3. Другие представители семейства 2
1.1.3.1. Структура и свойства 2
1.1.3.1.1. Локализация гена 2 и способность к индукции.
1.1.3.1.2. Полиморфизм гена 2
1.1.3.2. Структура и свойства .
1.1.З.2.1. Кристаллическая структура фермента .
1.1.3.2.1.1. Гемсвязывающий домен
1.1.3.2.1.2. Активный центр фермента
1.1.3.2.1.3. Роль аминокислотных остатков 1 и 6 в структуре фермента .
1.1.3.2.1.4. Роль аминокислотного остатка РИе0 в структуре
фермента СУР2И6
1.1.3.2.2. Локализация гена СУР2И6 и способность к индукции.
1.1.3.2.3. Полиморфизм гена СУР2И6
1.2. Фаза II биотрансформации.
1.2.1. Суперсемейство С5П
1.2.1.1. Локализация СБТЫ и генетический полиморфизм.
1.2.1.2. Локализация 5ТШ и генетический полиморфизм
1.2.2. АриламинПацетилтрансферазы ИА Те
1.2.2.1. Локализация ПА Т2 и генетический полиморфизм
1.2.3. Хинонредуктаза 1
1.3. Гены системы фолатного метаболизма.
1.3.1. Метилентетрагидрофолатредуктаза МТНП.
1.3.1.1. Полиморфизм гена МТНШ.
1.3.2. Метионинсиптаза МБ и метионинсинтазаредуктаза МТИК
1.4. Генетический полиморфизм и онкологические заболевания
1.5. Микрочипы в диагностике и лечении лимфопролиферативных заболеваний. ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1. Пациенты.
2.2. Исследуемые образцы
2.3. Синтез олигонуклеотидов и изготовление микрочипов.
2.4. Мультиплексная полимеразная цепная реакция ПЦР
2.5. Визуализация ПЦР продуктов в агарозном геле.
2.6. Гибридизация, регистрация изображения и обработка полученных результатов.
2.7. Секвенирование
2.8. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.
3.1. Разработка нового варианта биочипа для анализа полиморфизма в генах системы биотрансформации
3.2. Полиморфизм генов системны биотрансформации и риск развития лейкозов
и лимфом во взрослом возрасте.
3.2.1. Распределение и 1 генотипов
3.2.1.1. Сочетание и 1 генотипов.
3.2.2. Межполовыеразличия в частотах полиморфных вариантов генов системы биотрансформации
3.2.2.1. Распределение генотипов у мужчин
3.2.2.2. Распределение 1 и 1 генотипов у женщин.
3.2.2.3. Распределение аллелей гена у мужчин.
3.3. Полиморфизм генов системы биотрансформации и риск развития острого лейкоза у детей.
3.3.1. Распределение и Т2 генотипов.
3.3.1.1. Распределение генотипов
3.3.1.2. Распределение Т2 генотипов
3.3.1.3. Сочетание и Т2 генотипов
3.3.2. Анализ распределения генотипов , , 2 и при разделении пациентов, больных острыми лейкозами, и здоровых доноров
на группы по половому признаку.
3.3.2.1. Распредезение генотипов
3.3.2.2. Распределение Т2 генотипов
3.3.2.3. Сочетание и Т2 генотипов
3.3.2.4. Распределение генотипов у девочек.
.2.4,1. Сочетание ОТ и МТЯК генотипов у девочек
3.4. Полиморфизм генов системы биотрансформации и риск развития рецидива
острого лейкоза у детей
3.4.1. Распределение СУР1А1 и 5ТЪ генотипов.
3.4.1.1. Сочетание СУР1А1 и 7ЗТб генотипов.
3.4.2. РаспределениеПАТ2 генотипов
3.4.2.1. Сочетание СБТв и ПА Т2 генотипов.
3.4.3. Анализ распределения генотипов СУР1А1, Т и НАТ2 при разделении пациентов, больных ОЛЛ или ОМЛ, по половому признаку
3.4.3.1. Распределение СУР1А1 и Г генотипов у мальчиков, больных острыми лейкозами. Сочетание генотипа СУР1А1 А и 7Т5 генотипов.
3.4.3.2. Распределение СУР1А1 и ТЪ генотипов у девочекбольных острыми лейкозами. Сочетание генотипа СУР1А1 А и ГЪ генотипов.
3.4.3.3. Распределение ПАТ2 генотипов
3.4.3.4. Сочетание Г5 и ПА Т2 генотипов
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Для обозначения цитохромов Р0 используют аббревиатуру Р0. Все цитохромы Р0 называются суперсемейством, которое подразделяется на семейства, подсемейства и индивидуальные гены. Белки, имеющие более гомологии аминокислотных последовательностей объединяют в одно семейство, а имеющие более гомологии в одно подсемейство . Рассмотрим несколько представителей различных семейств и подсемейств цитохрома Р0. Структура и свойства . Одним из наиболее изученных генов семейства цитохрома Р0 является ген 1I. Данный ген локализован на длинном плече хромосомы и кодирует гидроксилазу ароматических углеводородов, которая отвечает за первый этап. ПЛУ, такие как бензопирен 7. Это основной , который экспрессируется в различных клетках вне печени, а именно в сосудистом эндотелии, в гладких миоцитах, в легких, в желудочнокишечном тракте, плаценте, мозге и др. Несмотря на то, что концентрация мРНК и фермента в клетках достаточно низкая, многие химические соединения как, например, ПАУ или полихлорированные бифенилы могут обуславливать значительную индукцию гена , связываясь с рецептором и активируя его 7,0, 2. Известно, что многие цитохромы семейства Р0 активируются при участии специфичных рецепторов. Однако только для и, соответственно, рецептора известен детальный механизм действия. Важность изучения цитохрома у человека обусловлена его ролью в химически индуцированном канцерогенезе. ПАУ. Транскрипционная регуляция гена СУР1А1 ПАУ и галогенированными ароматическими углеводородами происходит через лигаидзависимую активацию АЪрецептора , , 7. АЬрецептор представляет собой белок, который кодируется геном АЬЯ, локализованным на коротком плече 7 хромосомы 7р. С этим белком и связывается химический индуктор. На рис. СУР1А1. Наиболее мощным индуктором является 2,3,7,8тстрахлородибензордиоксин ТХДЦ, который, ввиду высокого сродства к АЬрецептору, способен вызывать индукцию в значительно меньших концентрациях по сравнению с другими индукторами. Рис. Типичные индукторы 1А1. В работе на клеточной линии гепатомы мышей Нера1 было показано, что в отсутствие лиганда рецептор локализован в цитоплазме, где находится в комплексе, который также содержит два белка теплового шока массой кДа . В данном случае белокбелковые взаимодействия осуществляются через домен рецептора. Точная роль белка в индукции не определена, хотя предполагается, что он поддерживает конфигурацию рецептора в состоянии, способствующем взаимодействию с лигандом. На рис. Рис. Функциональные домены рецептора мышей. Данные белки также характеризуются значительным структурным сходством 7, 3. Оба белка содержат мотивы вблизи конца. А и В. Связывание лиганда с рецептором приводит к диссоциации рецептора и рис. В клетках, обработанных лигандом, рецептор был обнаружен в ядерной фракции, из которой данный белок был экстрагирован в виде комплекса с белковым фактором 1. В работах 3, 7, 3 было показано, что для гетородимеризации рецептора и необходимы обе аспирали участка и домены. Так, например, делеция либо А, либо В сегментов домена несколько замедляет димеризацию с рецептором, тогда как делеция всего домена на димеризацию влияет значительно 3. Активация транскрипции гена является результатом связывания гетеродимера рецептор с короткими последовательностями ДНК, которые называются X xii iv и локализованы в 5фланкирующей области гена , , , 7, 0, 3. Для связывания обоих белков рецептора и с X последовательностями 1I необходим основной Ь участок рис. Рис. Схема лигандзависимой активации АЪрецептора и транскрипционной активации гена СУР1А1. Последовательность ХЛЕ является ассиметричной АЯОТ связывается с областью ХЯЕ, которая гомологична последовательности ЕЬох, тогда как АЬрецептор связывается с областью ХЕ не сходной с ЕЬох последовательностью . Это согласуется с тем, что основной участок АЯЭТ совпадает по последовательности с другими ЬНЬНсодержащими белками, тогда как основной участок АЬрецептора практически не совпадает. Исследование ДНКбелковых взаимодействий показало, что АЛЫТ связывается с 5ОТС3 областью ХЕ, а А с соседним нуклеотидом , 5.

Рекомендуемые диссертации данного раздела

28.06.2016

+ 100 бесплатных диссертаций

Дорогие друзья, в раздел "Бесплатные диссертации" добавлено 100 новых диссертаций. Желаем новых научных ...

15.02.2015

Добавлено 41611 диссертаций РГБ

В каталог сайта http://new-disser.ru добавлено новые диссертации РГБ 2013-2014 года. Желаем новых научных ...


Все новости

Время генерации: 0.194, запросов: 145