Синтез депо-форм производных нуклеотидов с потенциальной антивирусной активностью

Синтез депо-форм производных нуклеотидов с потенциальной антивирусной активностью

Автор: Хандажинская, Анастасия Львовна

Шифр специальности: 03.00.03

Научная степень: Кандидатская

Год защиты: 2001

Место защиты: Москва

Количество страниц: 109 с.

Артикул: 331133

Автор: Хандажинская, Анастасия Львовна

Стоимость: 250 руб.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений
Введение
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Синтез и биологическая активность
5норкарбоциклических аналогов нуклеозидов
1. Методы синтеза предшественников карбоциклического фрагмента
1.1 Предшественники карбоциклического фрагмента для реакций
конденсации с гетероциклическими основаниями.
1.2 Предшественники карбоциклического фрагмента для реакций конструирования гетероциклического основания
2. Методы конденсации карбоциклического фрагмента с
гетероциклическими основаниями
2.1 Реакции нуклеофильного замещения
2.2 Реакции, катализируемые Рс10
2.3 Конденсация в условиях Мицунобу
3. Методы конструирования гетероциклического основания
4. Модифицированные 5норкарбоциклические нуклезидные аналоги
5. Биологическая активность 5норкарбоциклических аналогов нуклеозидов
5.1 Антивирусная активность 5норкарбоциклических аналогов нуклеозидов
5.1.1 Антивирусная активность 5норкарбоциклических аналогов нуклеозидов, обусловленная ингибированием Бадснозилгомоцистеингидролазы
5.1.2 АнтиВИЧ активность 5гноркарбоциклических аналогов нуклеозидов, обусловленная ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ
5.1.3 Активность 5норкарбоциклических нуклеозидов против других вирусов
5.2 Противовоспалительная активность карбоциклических аналогов нуклеозидов
5.3 Активность 5норкарбоцикпических нуклеозидов против пролиферации различных опухолевых клеток
5.4 Прочие биологические активности 5норкарбоциклических нуклеозидов
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
1.1 Синтез карбоциклических аналогов динуклеозидтстрафосфонатов, динуклеозиддифосфонатдифосфатов и динуклеозиддифосфонатфосфатов
1.2 Стабильность карбоциклических аналогов динуклеозидцифосфонатдифосфатов
и динуклеозидтетрафосфонатов в сыворотке крови человека
1.3 Биологическая активность карбоциклических аналогов динуклеозидтетрафосфонатов, динуклеозидцифосфонатдифосфатов и динуклеозиддифосфонатфосфатов
2.1 Синтез производных Яфосфонатов А2Т и с4Т
2.2 Сравнительная оценка химической стабильности производных
Яфосфоната А2Т
2.3 Окисление производных Яфосфоната АГ
2.4 АнтиВИЧ активность производных Яфосфонатов А2ПГ и с4Т
3.1 Синтез производных фосфоноформиатов А2Т и Т
3.2 АнтиВИЧ активность производных фосфоноформиатов А2Т и Т
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Методики к главе 1.1
Методика к главе 1.2
Методики к главе 2.1
Методика к главе 2.2
Методики к главе 2.3
Методики к главе 3.1
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Эта замена придает устойчивость СЫ связи, которая в природных нуклеозидах очень лабильна и чувствительна к расщеплению нуклеозидными фосфорилазами и гидролазами. Конформационное сходство между циклопентановым кольцом и тетрагидрофураном позволяет нуклеозидным аналогам функционировать щш как ингибиторы, или как субстраты ферментов, катализирующих синтез и превращения природных нуклеозидов и нуклеотидов. Рис. Карбоциклические нуклеозидные аналоги были впервые синтезированы в Бирмингеме Фалмером и группой во главе с Шели в году2. Одним из первых таких соединений был карбоциклический аналог аденозина аристеромицин Рис. Рис. За последующие годы многими лабораториями мира было синтезировано большое число карбоциклических нуклеозидов. Некоторые из них, например, аристеромицин, непланоцин и карбовир Рис. В годах группами Борчардта, Шнеллера и Троста были синтезированы карбоциклические аналоги нуклеозидов, не содержащие углерода в 5 положении3. За последнее десятилетие появилось большое число публикаций, описывающих синтез и биологическую активность таких соединений. Многие из них обладают широким спектром антивирусной активности, значительно меньшей цитотоксичностью, чем соответствующие карбоциклические нуклеозиды, и большей устойчивостью в культурах клеток. Целью данного обзора является обобщение описанных методов синтеза 5норкарбоциклических аналогов нуклеозидов. ГРаминогруппы используется номенклатура, принятая в нуклеозидной химии карбоциклического фрагмента. В каждой группе методов используются свои предшественники карбоциклической части. Методы синтеза таких предшественников также будут представлены в обзоре. Отдельная глава обзора будет посвящена биологической активности 5норкарбоциклических аналогов нуклеозидов. В качестве предшественников 5норкарбоциклических соединений обычно используют производные циклопентана, замещенные в положении Г функциональными группами. Для последующих реакций с гетероциклическим основанием это гидроксильная, эпокси или кетогруппы. Для реакций, в которых достраивают гетероциклическое основание, удобны рамино или разидо группы. При описании синтеза таких структур будет использоваться нумерация, принятая в нуклеозидной химии и химии углеводов. Предшественники карбоциклического фрагмента для реакций конденсации с гетероциклическими основаниями. Циклопентенолы и их производные являются удобными и доступными исходными соединениями для синтеза как оптически активных, так и рацемических карбоциклических аналогов нуклеозидов. Примером синтеза такого циклопентенового предшественника может служить микробиологический синтез 1Ягидроксиацетоксициклопент2ена 2 из мезодигидроксициклопент2ена 1 с применением различных липаз панкреатин, . i . i . и др. В случае использования панкреатина, продукт 2 удается выделить с выходом и оптической чистотой 6,7. Гчз, фосфатный буфер 6,. Варьируя ферменты, можно измененять стереонаправленность реакции гидролиза схема 1. Так, ферментативным гидролизом 3 под действием эстеразы печени свиньи получают циклопентенол ,9, а в присутствии ацетилхолин эстеразы образуется энантиомерный ему энт0. Выход энт2 составил , оптическая чистота превышает . Ацетоксициклопентенолы 2 и энт2 применяют в качестве доноров карбоциклического фрагмента в трех типах реакций получения карбоциклических аналогов нуклеозидов, а именно, конденсации с гетероциклическим основанием в присутствии палладиевого катализатора, в условиях Мицунобу и при нуклеофильном замещении уходящей группы сульфонатной или галогена. При этом следует отметить, что циклопентенолы 2 и энт2 удобны для синтеза карбоциклических аналогов нуклеозидов как О, так и 1ряда и являются предшественниками не только 2,3дидезокси2,3,дидегидро, но и 2,3дидезокси и рибонуклеозидных аналогов. В качестве предшественников карбоциклического фрагмента со свободной гидроксильной группой также использовали бициклические производные, например 2гидрокси4ацетоксибицикло3. Ь Липаза вР 5, фосфатный буфер 7, , э. Винилацетат, панкреатин, ТГФ, ИЕз, , э.

Рекомендуемые диссертации данного раздела

28.06.2016

+ 100 бесплатных диссертаций

Дорогие друзья, в раздел "Бесплатные диссертации" добавлено 100 новых диссертаций. Желаем новых научных ...

15.02.2015

Добавлено 41611 диссертаций РГБ

В каталог сайта http://new-disser.ru добавлено новые диссертации РГБ 2013-2014 года. Желаем новых научных ...


Все новости

Время генерации: 0.195, запросов: 108