Теоретическое исследование механизмов противовирусного иммунитета

Теоретическое исследование механизмов противовирусного иммунитета

Автор: Бажан, Сергей Иванович

Шифр специальности: 03.00.03

Научная степень: Докторская

Год защиты: 2008

Место защиты: Кольцово

Количество страниц: 307 с.

Артикул: 4394572

Автор: Бажан, Сергей Иванович

Стоимость: 250 руб.

ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. МАТЕМА ТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО ОНТОГЕНЕЗА ВИРУСА.
1.1. Обзор литературы
1.1.1. Структура вириона вируса гриппа А.
1.1.2. Проникновение вируса в клетку.
1.1.3. Транспорт вирусного генома в ядро.
1.1.4. Транскрипция вирусных мРНК
1.1.5. Трансляция вирусных белков
1.1.6. Репликация вирусного генома.
1.1.7. Транспорт рибонуклсопротсидного комплекса из ядра.
1.1.8. Формирование вирусных частиц
1.2. Концептуальная модель регуляции внутриклеточного онтогенеза вируса гриппа.
1.3. Математическая модель регуляции внутриклеточного онтогенеза вируса 1риппа.
1.4. Результаты и обсуждение.
1.4.1. Динамика изменения основных компонентов модели в течение внутриклеточного онтогенеза вируса гриппа
1.4.2. Динамика накопления вирусных частиц в зависимости от множественности инфекции.
1.4.3. Анализ чувствительности модели к изменению параметров.
ГЛАВА 2. ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМОВ ИНДУКЦИИ И ПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ ИНТЕРФЕРОНА
2.1. Теоретический анализ механизмов регуляции индукции и противовирусного действия интерферона
2.1.1. Молекулярногенетические механизмы регуляции экспрессии интерферона .
2.1.1.1. Индукция экспрессии 1ГЫа.
2.1.1.2. Индукция экспрессии К3.
2.1.1.3. Концептуальная модель регуляции экспрессии интерферона
2.1.1.4. Роль интерферона в регуляции собственной экспрессии.
2.1.2. Интерферониндуцируемые механизмы противовирусной резистентности
2.1.2.1. Индукция интерфероном экспрессии генов
2.1.2.2. Индукция и действие 2,5олигоаденилатсинтетазы и протсинкиназы
2.1.2.3. Возможная роль олигоаденилатсинтетазы и протеиикиназы в регуляции экспрессии интерферона. Концептуальная модель
2.1.2.4. Регуляция индукции и противовирусного действия белков Мх
2.1.2.4.1. Регуляция экспрессии генов Мх.
2.1.2.4.2. Механизмы противовирусного действия белков Мх.
2.1.2.5. Концептуальная модель регуляции и функционирования системы вирус
интерферонбелок Мх.
2.2. Математическое моделирование молекулярногенетической системы регуляции
индукции и действия интерферона.
2.2.1. Математическая модель регуляции индукции и действия интерферона
2.2.2. Параметрическая идентификация модели. Адаптация модели к экспериментальным данным.
2.2.3. Исследование молекулярногенетических механизмов регуляции индукции и противовирусного действия интерферона при праймиш е и блокиш е.
2.3. Математическое моделирование регуляции и функциошфования системы вирус интерферонбелок Мх
2.2.1. Математическая модель регуляции индукции и действия белка Мх
2.3.2. Исследование молекулярных механизмов экспрессии и противовирусного действия белков Мх.
2.4. Заключение к разделу 2
ГЛАВА 3. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ РЕГУЛЯЦИИ СИС ТЕМЫ ПРОТИВОВИРУСНОГ О ИММУНИТЕТА.
3.1. Общие сведения о регуляции иммунного ответа.
3.1.1. Распознавание антигена
3.1.2. Процессинг антигена
3.1.3. Презентация антигена
3.1.4. Цитокины и их клеточные рецепторы
3.1.5. Внутриклеточная передача сигналов цитокинами
3.1.6. Сетевые взаимодействия цитокинов в регуляции иммунного ответа
3.1.7. Действие цитокинов на Т и Вклстки
3.1.8. Тзависимые механизмы защиты в регуляции Т и Вклеточного иммунитета
3.1.9. Тклеточный иммунитет
3.1 Роль макрофагов в иммунном ответе
3.1 Взаимодействие Т и Вклеток при индукции гуморального иммунитета
3.1 Внутриклеточные сигналы при активации лимфоцитов
3.1 Тнезавнсимые механизмы защиты
3.2. Постановка задачи.
3.3. Концептуальнологическое описание системы регуляции противовирусного иммунитета концептуальная модель.
3.4. Математическая модель системы регуляции противовирусного иммунитета
3.5. Численное исследование модели регуляции иммунной системы при вирусной
инфекции. Использование модели для изучения взаимодействия вируса с чувствительным организмом.
3.6. Имитация острого течения гепатита В.
3.7. Имитация инфекционного процесса, вызываемою вирусом иммунодефицита человека
3.8. Заключение по главе 3.
ГЛАВА 4. ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ ДИЗАЙН ИСКУССТВЕННЫХ ПОЛИЭПИТОППЫХ ИММУНОГЕНОВ КАНДИДАТОВ ДНКВАКЦИНЫ ПРОТИВ ВИЧ1
4.1. Обзор литературы
4.1.1. Молекулярная биология ВИЧ1.
4.1.2. Проблемы создания вакцины против ВИЧ1
4.1.2.1. Антигенная изменчивость ВИЧ1.
4.1.2.2. Проблемы тестирования вакцин
4.1.2.3. Значение иммунных механизмов в защите от ВИЧинфекции.
4.1.2.4. Механизмы иммуносунрессии и имуннопагологии при ВИЧинфекции
4.1.3. Традиционные стратегии вакцинации.
4.1.3.1. Стратегии вакцинации, основанные на использовании атгенуированного
вируса.
4.1.3.2. Стратегии вакцинации, основанные на использовании инактивированного вируса.
4.1.3.3. Стратегии вакцинации, основанные на использовании рекомбинантных вирусных белков
4.1.4. Новые нетрадиционные стратегии вакцинации, основанные на использовании синтетических полиэпитопных иммуногенов
4.1.4.1. Системы доставки вакцинных конструкций на основе использования плазмидной ДНК.
4.1.4.2. Системы доставки вакцинных конструкций на основе использования живых рекомбинантных векторов
4.1.4.3. Дизайн полиэпитопных иммуногенов
4.1.5. Вакцинный иммунитет и клиническое заболевание.
4.1.6. Биологическое тестирование вакцин.
4.1.7. Заключение по обзору литературы.
4.2. Дизайн и конструирование искусственного полиСТЬэпитопного Тклеточного
иммуногена I
4.2.1. Дизайн искусственного иммуногена, содержащего множественные
эпитопы основных антигенов ВИЧ1.
4.2.2. Конструирование искусственною юна.
4.2.3. Иммунохимическос исследование продукта экспрессии гена I
4.2.4. Исследование иммуногенности плазмидной ДНК, кодирующей белок I
4.2.4.1. Оценка количества иитотоксических Тлимфонитов иммунизированных
животных.
4.2.4.2. Оценка пролиферативной активности спленоцитов иммунизированных животных
4.2.4.3. Исследование титров антител в сыворотках крови иммунизированных животных
4.2.5. Резюме индивидуальных особенностей кандидаткой ДНКвакцины
4.3. Прикладные аспекты кандидаткой ДНКвакцины I.
4.3.1. Использованием различных систем доставки для повышения иммуногенности кандидаткой ДНКвакцины I
4.3.2. Синергический эффект, индуцируемый плазмидой I в составе комбинированной бивалентной ДНКбелковой вакцины, содержащей Т и Вклеточные эпитопы ВИЧ1.
4.4. Оптимизация структуры искусственных ДИКвакцинных конструкций для индукции высоких уровней ВИЧ1специфических ответов 8
4.4.1. Оптимизация конструкций для максимальной иммуногенности как стимулировать максимальные ответы 8
4.4.2. Выбор эпитопов для индукции 8 СТТчугветов.
4.4.3. Дизайн полиСТЬэпитопных иммуногенов и кодирующих их генов
4.4.4. Конструирование рекомбинантных плазмид кандидатов ДНКвакцины, кодирующей целевые иммуногены.
4.4.5. Конструирование рекомбинантных вирусов осповакцииы VV, кодирующих целевые иммуногены
4.4.6. Экспрессия комплексов пептидМНС I класса на поверхности эукариотических клеток трансфецироваиных рекомбинантными плазмидами, кодирующими целевые иммуногены
4.4.7. Экспрессия комплексов пеитидМНС I класса на поверхности эукариотических клеток, инфицированных рекомбинантными вирусами VV, кодирующими целевые иммуногены
4.4.8. Оптимизация протокола иммунизации
4.4.9. Сравнительный анализ иммуногенности рекомбинантных плазмид, кодирующих целевые иммуногены. Отбор перспективных кандидатов .
4.аключение по разделу 4.4
ВЫВОДЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Обобщенный химикокинетический метод моделирования
молекулярногенетической системы
ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Решение задачи Коши ДУЗА. Построение начального
приближения и идентификация параметров. Адаптация модели
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Вирусные белки НА и КА подвергаются гликозилированию , , и 1 фосфорилировашио i, . Формирование правильной пространственной структуры гемагглютинина происходит в аппарате Гольджи. Вновь синтезированные вирусные белки I, РВ2, , 1, 2 и транспортируются в ядро . М остаются в цитоплазме . Показано, что нуклеопротеин транспортируется в ядро посредством связывания с клеточными белкамигранспортсрами I1 и I3 или карнофсринами и а2. Репликация вируса гриппа проходит в ядре инфицированной клетки в два этапа. Первый этап состоит в синтезе комплементарных копий кРНК, которые служат матрицами для синтеза копий вРНК на втором этапе репликации. Предполагается, что кРНК синтезируется только с матриц вирионных РПП. Этот факт подтверждают исследования, проведенные на мутантах, у которых синтез кРНК в условиях ингибирования синтеза вРНК не отличатся от контроля Р. Как и мРНК, кРНК является цепыо РНК, однако синтез кРНК, в отличие от транскрипции, не требует затравки, т. РВ2 необходимая для отщепления кэпа от клеточной мРНК в данном случае не требуется. Кроме того, в отличие от мРНК, фрагменты кРНК содержат на Зконцс последовательностей нолиА. Таким образом, кРНК не содержат ни кэпструктуры, ни полнАтракта iv . Регуляция репликации вируса гриппа до сих пор остается слабо изученной. Известно, что в процессе репликации необходимо участие в этом процессе v синтезированных белков полимеразы и нуклеопротеина. Белки полимеразного комплекса РВ1, РВ2, и РА необходимы для синтеза комплементарной кРНК. Важную роль в этом процессе отводят вирусному белку иуклеоиротеину. Предполагается, что нуклеопротеин связывается с вирусной полимеразой и обеспечивает инициацию репликации, переключая синтез мРНК на синтез кРНК. Однако такая модель не предполагает наличия синтеза кРНК на ранних стадиях инфекции, когда белок еще не наработан, что не соответствует истине. РНК, делает более устойчивым рспликанионный комплекс гсссс е а. Переключение на синтез вРНК происходит при связывании вирусной полимеразы с кРНК. Комплекс кРНК и полимеразы может инициировать посадку только что синтезированного нуклсопротеина, что приводит к формированию активного и стабильного комплекса, подготовленного к репликации Угеес1е е1 а. В целом, согласно этой модели не существует как такового переключения на синтез кРНК, просто транскрибированные белки полимеразного комплекса и нуклеопротеин стабилизируют репликационный комплекс. В конечном счете, запуск процесса транскрипции или репликации носит стохастический характер, и стабильность комплексов в результате определяет количество конечного продукта Угеес1с е1 а1. Тем не менее, модель не так проста, как кажется на первый взгляд. В настоящий момент существует много данных о том, что одного нуклеоиротеина не достаточно для переключения с транскрипции на репликацию и, возможно, необходимо так же наличие дополнительных факторов, в том числе и белков клетки хозяина Угеес1с е а1. Недавно был найден возможный эффектор, который является одним из участников в поддержании процесса репликации вируса. Стало известно, что фактор сплайсинга КАР2р ВАТ1и. АРЫР с молекулярной массой Ша оказывает стимулирующее действие на процесс синтеза вирусной РНК . Этот фактор связывается с вирусным белком нуклсопротсином и, таким образом, усиливает физиологическую активность РНКполимеразы. Белок ЮУр облегчает формирование комплексов нуклсопротеина с вирусной РНК. Показано, что процессы взаимодействия белков 1АР2р и нуклсопротеина и ЛР2рзависимос образование комплекса нуклсопротеина с вирусной РНК не являются энергозависимыми Могпобс с а. После репликации вирусный геном должен быть упакован соответствующими белками в вирусный рибонуклеопротеиновый вРНП комплекс и транспортирован в цитоплазму. В ядерном экспорте сегментов вРНК в комплексе с белками участвуют клеточный белок экспортин 1 Сгт1, вирусный неструктурный белок ЫБ2 так же называется ЫНР белок ядериого экспорта и матриксный белок М1. Экспортин является членом семейства импортинов р, которые необходимы для транспорта различных белков в обоих направлениях через ядерную оболочку.

Рекомендуемые диссертации данного раздела

28.06.2016

+ 100 бесплатных диссертаций

Дорогие друзья, в раздел "Бесплатные диссертации" добавлено 100 новых диссертаций. Желаем новых научных ...

15.02.2015

Добавлено 41611 диссертаций РГБ

В каталог сайта http://new-disser.ru добавлено новые диссертации РГБ 2013-2014 года. Желаем новых научных ...


Все новости

Время генерации: 0.184, запросов: 145