Роль киназы р38α и фосфатазы Wip1 в опухолеобразовании

Роль киназы р38α и фосфатазы Wip1 в опухолеобразовании

Автор: Тимофеев, Олег Владимирович

Шифр специальности: 03.00.03

Научная степень: Кандидатская

Год защиты: 2005

Место защиты: Санкт-Петербург

Количество страниц: 109 с. ил.

Артикул: 2746007

Автор: Тимофеев, Олег Владимирович

Стоимость: 250 руб.



Способность фибробластов Vi трансформированных различными онкогенами, к образованию опухолей снижается за счет повышения уровня р1ЫК4А
ингибитора активности циклинкиназных комплексов, и белка р . Подавление туморогенсза при инактивации фосфатазы Vi не зависит от опухолевого супрессора р. Мыши с нокаутом гена РРМЮ устойчивы к аденоматозному полипозу кишечника, вызванного мутацией в гене АРС ЛРСгип. Научная новизна. Впервые установлено, что инактивация фосфатазы Vi в трансформированных эмбриональных фибробластах мыши снижает способность клеток образовывать опухоли при пересадке бестимусным мышам. Показано, что наблюдаемое подавление туморогенеза обусловлено повышением уровня ингибитора активности циклинкиназных комплексов рГчК4А и белка р9ЛК1, причем действие последнего не опосредовано через р, что говорит о существовании дополнительных опухольсупрессорных функций у рДКР. Обнаружено, что активация р каскада в клетках с индуцибельной экспрессией киназы МКК6 незначительно влияет на пролиферацию клеток i vi, но достаточна для опухолевой супрессии i viv. Впервые показано, что инактивация фосфатазы i вызывает устойчивость к полинозу кишечника у мышей с мутацией АРСт1п. Теоретическое и практическое значение работы. Полученные данные свидетельствуют о важной роли киназы р в супрессии туморогенеза i viv. Один из механизмов этого эффекта повышение уровня белков 6,4 и 9 за счет усиления их транскрипции. Эти факты расширяют существующие представления о функциях р и говорят о необходимости поиска новых мишеней р и регуляторных путей, в которые может быть вовлечена эта киназа. Зависимость супрессорной способности р от 9 в отсутствие р подразумевает существование у белка 9 дополнительных функций, не зависимых от р. Важное практическое значение имеет выявленный в работе противоопухолевый эффект инактивации фосфатазы i, которая может оказаться перспективной мишенью при терапии рака. Отсутствие выраженного влияния активации р на пролиферацию и апоптоз i vi при сильном опухольсупрессорном действии i viv показывает, что для скриннрования противораковых средств требуется использование методов i viv или разработка новых тестов для клеточных культур. Широко используемые сейчас методы оценивают, в основном, уровень пролиферации и апоптоза, отсеивая, таким образом, потенциально перспективные соединения, не влияющие на эти параметры. Апробация работы. По теме диссертации опубликовано три статьи. Основные положения доложены и обсуждены на научных семинарах лаборатории Молекулярных основ дифференцировки клетки Института цитологии РАН, лаборатории Базовых исследований Национального института рака при Национальных институтах здоровья США, Бетезда и лаборатории Контроля клеточного цикла и туморогенеза Института молекулярной и клеточной биологии Сингапур. Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов, обсуждения результатов и списка цитируемой литературы, содержащего 6 публикаций. Работа изложена на 8 страницах машинописного текста и иллюстрирована рисунками. Поиск новых мишеней для терапии рака. Согласно признанной в настоящее время концепции канцерогенеза, нормальная клетка на пути опухолевой трансформации претерпевает ряд изменений приобретает неограниченный репликативный потенциал, становится независимой от внешних ростовых стимулов и нечувствительной к сигналам, замедляющим пролиферацию или индуцирующим аиоптоз. Затем, в ходе дальнейшей прогрессии опухоли, она получает способность стимулировать рост кровеносных сосудов v и, наконец, раковые клетки образуют метастазы, мигрируя из первичной опухоли i . В ряде случаев эта методика, несмотря на дороговизну, применяется в клинической практике так, например, антитела против лимфоцитарного рецептора являются основой препарата ixi, используемого при терапии Блнмфомы i . Однако для большинства солидных опухолей этот подход вряд ли найдет широкое применение. С другой стороны, благодаря тому, что число сигнальных каскадов значительно меньше количества задействованных в них белков, возможно использование общих принципов для борьбы с различными видами опухолей.

Рекомендуемые диссертации данного раздела

28.06.2016

+ 100 бесплатных диссертаций

Дорогие друзья, в раздел "Бесплатные диссертации" добавлено 100 новых диссертаций. Желаем новых научных ...

15.02.2015

Добавлено 41611 диссертаций РГБ

В каталог сайта http://new-disser.ru добавлено новые диссертации РГБ 2013-2014 года. Желаем новых научных ...


Все новости

Время генерации: 0.197, запросов: 145