Механизмы модуляции работы ионотропных рецепторов ацетилхолина и АТФ

Механизмы модуляции работы ионотропных рецепторов ацетилхолина и АТФ

Автор: Скоринкин, Андрей Иванович

Шифр специальности: 03.00.02

Научная степень: Докторская

Год защиты: 2008

Место защиты: Пущино

Количество страниц: 282 с. ил.

Артикул: 4244118

Автор: Скоринкин, Андрей Иванович

Стоимость: 250 руб.

ОГЛАВЛЕНИЕ
1. ВВЕДЕНИЕ
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
2.1. Типология лигандуправляемых ионных каналов .
2.2. Ионотропныс холинорецепторы .
2.3. Ионотроппые рецепторы АТФ
2.4. Антагонисты ионотропных рецепторов. Типы антагонистов.
Блокаторы.
2.5. Аллостерическая модуляция работы лигандуправляемых
ионных каналов
2.6. Дссенситизация ионотропных рецепторов
2.7. Математическое моделирование работы ионотропных рецепторов.
2.7.1. Дифференциальные модели .
2.7.1.1. Дифференциальные модели, не учитывающие диффузию.
2.7.1.1.1. Математическое моделирование статических состояний.
2.7.1.1.2. Математическое моделирование динамики переходов рецепторов из состояния в состояние
2.7.1.2. Дифференциальные модели в частных производных, учитывающие диффузию
2.7.2. Математическое моделирование молекулярной динамики
2.7.3. Возможности и ограничения существующих моделей
3. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Объекты исследования.
3.1.1. Нервномышечное соединение холоднокровных .
3.1.2. Хромаффинные клетки .
3.1.3. Клетки феохромоцитомы РС.
3.1.4. Сенсорные нейроны крыс.
3.1.5. Мышечные клетки крыс С2С
3.2. Системы перфузии и растворы .
3.3. Электрофизиологические исследования
3.3.1. Внутриклеточная регистрация токов концевой пластинки .
3.3.2. Внутриклеточная регистрация токов изолированных клеток .
3.4. Обработка экспериментальных результатов
3.4.1. Статистическая обработка экспериментальных результатов .
3.4.2. Аппроксимация зависимостей дозаэффект
3.4.3. Анализ глубины места связывания блокатора в канале
3.5. Моделирование кинетики функционирования ионотропных рецепторов.
3.5.1. Кинетическая модель ионотропного холинорсцсптора .
3.5.2. Реконструкция динамики изменения концентрации ацетилхолина в синаптической щели.
3.5.3. Зональный выброс ацетилхолина
3.5.4. Подача растворов
3.5.5. Математические модели рецепторов АТФ
4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
4.1. Исследование механизмов модуляции работы ионотропных холинорецепторов.
4.1.1. Исследование механизмов модуляции работы ионотропных холинорецепторов мышечного типа у холоднокровных.
4.1.1.1. Влияние мскамиламина на функционирование никотиновых холинорецепторов мышечного типа
4.1.1.1.1. Экспериментальное исследование
4.1.1.1.2. Модельное исследование.
4.1.1.2. Влияние производных 1,1диметилЗоксобутилфосфоновой кислоты на функционирование никотиновых холинорецепторов мышечного типа
4.1.1.2.1. Экспериментальное исследование .
4.1.1.2.2. Модельное исследование
4.1.1.3. Влияние хлоргексидина на функционирование никотиновых холинорецепторов мышечного типа
4.1.1.3.1. Экспериментальное исследование
4.1.1.3.2. Модельное исследование.
4.1.2. Влияние мекамиламина на функционирование никотиновых холинорецепторов нейронального типа
4.1.2.1. Экспериментальное исследование
4.1.2.2. Модельное исследование
4.1.3. Влияние мекамиламина на функционирование никотиновых холинорецепторов мышечного типа у теплокровных
4.1.3.1. Экспериментальное исследование
4.1.3.2. Модельное исследование
4.2. Исследование механизмов модуляции работы ионотропных рецепторов АТФ
4.2.1. Исследование механизма влияния на функционирование
4.2.1.1. Экспериментальное исследование
4.2.1.2. Модельное исследование
4.2.2. Исследование процесса десснситизации Р2Хз
4.2.2.1. Экспериментальное исследование
4.2.2.2. Модельное исследование
4.3. Модельный анализ экспериментально проверяемых критериев различения механизмов ингибирования трансмембранных токов .
4.3.1. Особенности ингибирующего действия конкурентных блокаторов.
4.3.2. Особенности ингибирующего действия блокаторов открытого канала.
4.3.2.1. Быстрые блокаторы открытого канала
4.3.2.2. Медленные блокаторы открытого канала
4.3.2.3. Средние блокаторы открытого канала.
4.3.3. Особенности ингибирующего действия блокаторов открытого канала с ловушечным механизмом
4.3.3.1. Блокаторы открытого канала с ловушечным механизмом,
не меняющие кинетику работы канала .
4.3.3.2. Блокаторы открытого канала с ловушечным механизмом, ускоряющие закрытие канала .
4.3.3.3. Блокаторы открытого канала с ловушечным механизмом, замедляющие закрытие канала.
4.3.4. Особенности ингибирующего действия аллостерических модуляторов
4.3.4.1. Аллостерические модуляторы, ускоряющие возврат из открытого состояния в свободное
4.3.4.2. Аллостерические модуляторы, замедляющие возврат из открытого состояния в свободное
4.3.5. Особенности ингибирующего действия ускорителей десснситизации .
4.3.5.1. Последовательная схема десснситизации
4.3.5.2. Бифуркационная схема десенситизации .
4.3.5.3. Циклическая схема десенситизации.
5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
6. ВЫВОДЫ
7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .
Список сокращений
АХ ацетилхолин
АХЭ ацетилхолинэстераза
ИХР ионотропный холинорецептор
мТКП миниатюрный ток концевой пластинки
1 ГГ постсинаптический ток
ТКП ток концевой пластинки
Р2Х ионотропный рецептор АТФ го подтипа
1. ВВЕДЕНИЕ
Актуальность


Встречаются неселсктивныс конкурентные блокаторы, действующие на все рецепторы определенного агониста, только на ионотропные или только на мстоботропные рецепторы этого агониста, реже встречаются специфические конкурентные блокаторы, блокирующие только конкретный подтип рецепторов и поэтому наилее ценные для исследования функции рецепторов , i, ii, . Рис. Схема действия конкурентных антагонистов блокаторов ионотропных рецепторов. А. Ионотропный рецептор с закрытым ионным каналом. На внеклеточной части рецептора черным помечены два места посадки для агониста, молекулы агониста показаны незаполненными овалами. Б. Ионотропный рецептор с открытым ионным каналом, молекулы агониста сидят на местах посадки. В. Ионотропный рецептор с закрытым ионным каналом, на местах посадки агониста сидят молекулы конкурентного блокатора заполненные овалы, не позволяющие сесть аонисгу, но не вызывающие открытия канала. Наиболее известными конкурентными блокаторами, блокирующими все подтипы ИХР, являются тубокурарин, ареколин, цитизин. Хотя концентрация полумаксимального действия этих блокаторов на разные подтипы ИХР столь сильно различается, что это позволяет определять, например, по эффекту тубокурарина нейрональный и мышечный подтипы ИХР. В отличие от этих веществ, разные виды бунгаротоксинов и конотоксинов конкурентно блокируют специфические подвиды ИХР i, ii, . Что касается блокаторов Р2Х, то механизм действия большинства из них пока точно не известен. Более того, большинство блокаторов как Р2Х, так и ИХР обладают целым спектром биологической активности, включающим разные типы блокады и даже инактивацию агонистразрушающих ферментов , vi, , . Считается, впрочем, что специфическим конкурентным блокатором Р2Х является сурамин , . Конкурентным блокатором Р2ХЗ подтипа рецептора является новое соединение Д vi, . Неконкурентные антагонисты имеют собственные места посадки на рецепторноканальном комплексе, не совпадающие с местами посадки агониста. По механизму действия среди неконкурентных антагонистов можно выделить аллостерические модуляторы см. Неконкурентные блокаторы часто являются блокаторами открытого ионного канала. Это вещества, способные входить в открытый ионный канал ионопропного рецептора и тем самым препятствовать прохождению через канал ионов большинство неконкурентных блокаторов при своем нахождении в канале не позволяют ему закрыться Рис. А. Неконкурентные блокаторы представляют собой широкий ряд структурно неоднородных соединений со специфическими физическими и химическими свойствами, такими как гибкость молекулы, расстояние между активными группами например, между аммониевой и карбонильной у местных анестетиков, заряд, размер, гидрофобноеъ и форма. Нет особой уникальной структуры, характерной только для неконкурентных блокаторов. Среди наиболее известных блокаторов открытого канала ИХР следует отметить нейролептик хлорпромазин аминазин, липофильпый катион триметилфосфоний, галлюциноген фенциклидин, антималярийное лекарство квинакрин, локальные анестетики прокаин, лидокаин и проадифен, токсин гистриотоксин из кожи колумбийской лягушки iii, производные лидокаина X2 и X4, барбитураты неклассические неконкурентные блокаторы включают в себя антибиотики, инсектициды, некоторые ингибиторы АХЭ, атропин, эфедрин , i, а . Число веществ, обладающих свойствами неконкурентного блока ИХР, постоянно растет. Р, а также серотонин. ВИЦ Я
Рис. Схема действия неконкурентных блокаторов ионотропных рецепторов. А. Ионотропный рецептор с открытым ионным каналом, заблокированным молекулой блокатора глобула черного цвета, которая не позволяет каналу закрыться. Б. Ионотропный рецептор с закрытым ионным каналом, внутри которого находится оставшаяся там после отделения агониста и закрытия канала молекула блокатора ловушечного типа заполненный овал. В начале х был обнаружен новый подкласс блокаторов открытого канала блокаторы ловушечного типа i, , , . Характерной особенностью этих блокаторов является их способность оставаться в ионном канале после отделения агониста и закрытия канала Рис. Б. Из этого в частности следует, что для удаления блокатора ловушечного типа из канала необходима его активация агонистом, в закрытом канале агонист может оставаться длительное время iii . В первых кинетических моделях ловушечного механизма блокады i, i . Но позднее появились работы i, , iii .

Рекомендуемые диссертации данного раздела

28.06.2016

+ 100 бесплатных диссертаций

Дорогие друзья, в раздел "Бесплатные диссертации" добавлено 100 новых диссертаций. Желаем новых научных ...

15.02.2015

Добавлено 41611 диссертаций РГБ

В каталог сайта http://new-disser.ru добавлено новые диссертации РГБ 2013-2014 года. Желаем новых научных ...


Все новости

Время генерации: 0.203, запросов: 145