Направленный синтез и изучение зависимостей структура - антипролиферативная активность для соединений двойного действия на динамику микротрубочек

Направленный синтез и изучение зависимостей структура - антипролиферативная активность для соединений двойного действия на динамику микротрубочек

Автор: Шишов, Дмитрий Вениаминович

Шифр специальности: 02.00.16

Научная степень: Кандидатская

Год защиты: 2013

Место защиты: Москва

Количество страниц: 144 с. ил.

Артикул: 6559381

Автор: Шишов, Дмитрий Вениаминович

Стоимость: 250 руб.

Направленный синтез и изучение зависимостей структура - антипролиферативная активность для соединений двойного действия на динамику микротрубочек  Направленный синтез и изучение зависимостей структура - антипролиферативная активность для соединений двойного действия на динамику микротрубочек 



Группа III обычно представлена атомом углерода метоксигруппы, а группа 2 обычно ароматическое кольцо образует гидрофобный контакт с боковыми цепями , А1арЗ , V8 и ер8. Существует также шесть потенциальных водородных связей 1 А1 с водородом амидной группы V расстояние 1 3. А2 с водородом тиольной группы 9 2 Л 3 с атомами водорода амидных групп 9 и 0 3 5 с карбонильным кислородом А. Ниже проанализированы некоторые, наиболее типичные, классы этих соединений. Структура колхицина состоит из трех колец триметоксибензольного А, метокситропенового С и семичленного кольца В с ацетамидной группой. По классификации колхицин содержит в себе 5 фармакофорных фрагментов А1 карбонильный кислород, Н1 метальная группа простого эфира при С, А2 кислород метокси группы при С2 и Н2 ароматический цикл А и плоский ароматический фрагмент Я1. Также есть данные о том, что введение дополнительной метоксигруппы при А может улучшать активность, например, глориозамин VII в 3,5 раза активней колхицина . В целом, основные соотношения структура активность для производных колхицина сводятся к следующему . А и С и заместителей в них. Изомеризация в кольце С которая может наблюдаться в основной среде приводит к неактивному соединению так называемый изоколхицин VIII, хотя е активность может быть частично восстановлена введением объемных заместителей при С7 . С другой стороны, допускается уменьшение самого цикла С так, например, аллоколхицин IX также является активным соединением . Метоксильная группа может быть заменена без изменения аффинности галогеном, алкилом, алкокси или аминогруппой. Функция кольца В заключается в обеспечении определнной конформационной жесткости молекулы и формировании двух плоскостей структуры. Так, фснантреновый плоский аналог колхицина XI не активен , тогда как неплоский аналог тиоколхицина с изменнным кольцом В XII близок по цитотоксичности к колхицину . То обстоятельство, что кольцо В может быть существенно модифицировано вплоть до удаления без потери активности означает, что заместитель при С1 не играет важной роли в связывании с белком. Так, например, простые производные по аминогруппе ХШХУШ обладают сравнимой с колхицином активностью как цитотоксичностью, так п способностью ингибировать полимеризацию тубулина . Подобные небольшие изменения могут привести к незначительному улучшению таких параметров, как активность по отношению к резистивным формам опухолевых клеток Х1ХХХ , или большее значение терапевтического индекса меньшая токсичность XVIII и ХХ1а. Однако это уменьшение скорее всего связано с меньшей активностью самих соединений. При этом соединение ХХ1Ь, имеющее более объемный заместитель при атоме азота, лучше связывается с тубулином, чем колхицин и является одновременно в пять раз менее токсичным . В ряде работ сделаны попытки введения каркасных фрагментов, присоединенных через линкер к С7. Одними из первых таких соединений были конъюгаты колхицина с камфорной группировкой, полученные Ши и др. Соответствующий 7изомер соединения ХХИа оказался неактивным. Однако, замена атома азота в молекуле соединение XXIII приводит в восстановлению активности . С другой стороны упрощенный аналог соединения ХХИа структура XXIII неактивен, повидимому, изза упрощение цикла С и отсутствия кетогруипы колхицина . В последние несколько лет представлены примеры, показывающие, что модификация по С7 может несколько изменять цитотоксичность аналогов колхицина. Так, углеводные производные XIX и XX обладают меньшей токсичностью, чем природная молекула. Возможность модификации молекулы по атому азота при С7 используют с целью улучшения фармакокинетических и фармакодинамических параметров. Так, описаны попытки создания пролекарств XXV с меньшей общей токсичностью . Недавно были получены ПЭГпроизводные колхицина ХХУПаЬ предназначенные для адресной доставки препарата , способные удерживаться в липосомах. Группа аналогов комбрестатина лигандов колхицинового сайта тубулина является самой обширной изза довольно простой структуры соединения и очень высокой активности, благодаря чему комбретастатин А4 XXVII является лидером в разработке многих структурных классов лигандов колхициного сайта см.

Рекомендуемые диссертации данного раздела

28.06.2016

+ 100 бесплатных диссертаций

Дорогие друзья, в раздел "Бесплатные диссертации" добавлено 100 новых диссертаций. Желаем новых научных ...

15.02.2015

Добавлено 41611 диссертаций РГБ

В каталог сайта http://new-disser.ru добавлено новые диссертации РГБ 2013-2014 года. Желаем новых научных ...


Все новости

Время генерации: 0.436, запросов: 121