Синтез производных 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]- и 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидинов

Синтез производных 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]- и 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидинов

Автор: Кузнецов, Алексей Юрьевич

Шифр специальности: 02.00.10

Научная степень: Кандидатская

Год защиты: 2006

Место защиты: Москва

Количество страниц: 173 с. ил.

Артикул: 3043602

Автор: Кузнецов, Алексей Юрьевич

Стоимость: 250 руб.

Синтез производных 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]- и 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидинов  Синтез производных 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]- и 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидинов 

1.1. Биологическая активность пиридопиримидинов
1.1.1. Пири д о Щ пирими дины в качестве антагонистов фолевой кислоты.
1.1.2. ПиридоМпиримидины в качестве ингибиторов тирозинкиназы.
1.1.3. ПиридоИпиримидины в качестве ингибиторов аденозинкиназы
1.1.4. Противовоспалительная и противомикробная активность
пири до И пирими динов.
1.2. Синтез пиридоЭДпиримидинов
1.2.1. Синтез пиридо2,3яГпиримидинов.
1.2.1.1. Синтез пиридо2,3пиримидинов из пиридинов
1.2.1.2. Синтез пиридо2,3спиримидинов из пиримидинов
1.2.2. Синтез пиридо 3,пиримидинов
1.2.2.1 Синтез пиридо3,2йпиримидинов из пиридинов
1.2.2.2 Синтез пиридо3,2пиримидинов из пиримидинов.
1.2.2.3 Синтез пиридо2,3спиримидинов из цианогуанидинов.
1.2.3 Синтез пиридо3,4пиримидинов.
1.2.4 Синтез пиридо4,пиримидинов .
1.2.4.1. Синтез из пиридинов
1.2.4.2. Синтез из пиперидинов
1.2.4.3. Синтез из алифатических кетонов
1.2.4.2. Синтез из пиримидинов
1.3. Реакции пиридоИпиримидинов.
1.3.1. Реакции с участием пиримидинового кольца.
1.3.2. Реакции с участием пиридинового кольца.
Глава 2. Обсуждение полученных результатов
2.1. Синтез 7бензил5.6,7,8тетрагидропиридо3,4Лпиримидин4
2.2. Синтез 6бензил5,6,7,8тетрагидро3пиридо4,3Лпиримидин4
2.3. Синтез 6и 7гобУибутоксикарбонил5,6,7,8тетрагидро
пиридо3,4 и 4,3пиримидин4онов.
2.4. Синтез 4амино7бензил5,6,7,8тетрагидропиридо3,
пиримидинов.
2.4.1. Синтез 4амино7бензил2метил5,6,7,8тетрагидропиридо3,4пиримидинов.
2.4.2. Синтез 4амино7бензил2диметиламино5,6,7,8тетрагидропирид о3,4 пиримидинов.
2.4.3. Синтез 4амино7бензил2морфолин4ил5,6,7,8тетрагидропирид о 3,4i пиримидинов.
2.4.4. Синтез 4амино7бензил2пиридил5,6,7,8тетрагидропиридо3,4пиримидинов.
2.5. Синтез 4амин 6бензил 5,6,7,8 тетрагидропиридо 4,3
пиримидинов.
2.6. Синтез 7арилметилзамещенных производных 4амино5,6,7,
тетрагидропиридо3,4пиримидинов.
2.7. Синтез 6арилметилзамещенных производных 5,6,7,
тетрагидропиридо3,4пиримидинов.
2.8. Синтез 7арилметилзамещенных производных 2пиридил5,6,7,
тетрагидропиридо3,4пиримидинов
2.9. Синтез 6арилметилзамещенных производных 2пиридил5,6,7,
тетрагидропиридо 4,3 пиримидинов.
2 Синтез новых гетероциклических систем на основе 4гидразино5,6,7,
тетраги дропиридо 4,3 пиримидин а
2 Биологические испытания i ii и i vi .
Глава 3. Экспериментальная часть
3.1. Приборы, материалы и программы
3.2. Синтез 7бензил5,6,7,8тетрагидроЗЯпиридо3,4чпиримидин4онов.
3.3. Синтез 6бензил5,6,7,8тетрагидроЗЯпиридо4,3аГпиримидин4онов
3.4. Синтез 7и2релбутоксикарбонил5,6,7,8тетрагидроЗЯпиридо3,4пиримидин4онов
3.5. Синтез 6третбутоксикарбонил5.6,7,8тетрагидроЗЯниридо4,3бпиримидин4онов
3.6. Синтез 4амино7бензил 5,6,7,8тетрагидропиридо3,4йпиримидинов.
3.7. Синтез 4амино7бензил 5,6,7,8тетрагидропиридо3,4пиримидинов 1,4.
3.8. Синтез 4амино6бензил 5,6,7,8тетрагидропиридо4,Зчпиримидинов.
3.9. Удаление бензильной группы в 5,6,7,8тетрагидропиридо4Гпиримидинах.
ЗЛО.Удаление л2ешбутоксикарбонильной группы в 5,6,7,
тетрагидропиридоЭДпиримидинах.
З.П.Реакции 5,6,7,8тетрагидропиридо7пиримидинов с альдегидами
3Реакции аминирования 6 и 7замещенных производных 5,6,7,8тетрагидропиридобпиримидинов альдегидами
3 Синтез новых гетероциклов на основе 4гидразино5,6,7,8тетрагидропиридо4,Зч7 пиримидина
Список цитируемой литературы
ВВЕДЕНИЕ


Выполненные в семидесятые годы прошлого столетия работы по синтезу и исследованию биологической активности конденсированных пиримидинов выявили большую серию соединений, имеющих близкое структурное сходство с фолиевой кислотой и обладающих высокой противовоспалительной и противоопухолевой активностью 5. Особенно высокую активность среди таких соединений показали аминоптерин, метотрексат и триметрексат. Однако существенным недостатком данных соединений была их высокая токсичность и неудовлетворительные локомоторные характеристики. Интенсивные поиски соединений с такой же высокой биологической активностью и меньшей токсичностью привели к созданию малотоксичных препаратов на основе пиридо2,3 и 3,2пиримидинов соединения 5,. Ы0 в раз превосходило метотрексат . Поиски соединений, превосходящих по эффективности триметрексат, привели к созданию препаратов 4 и 5 на основе пиридо2,3 и 4,3пиримидинов, из которых особенно высокую активность проявило соединение 5, имеющее гидрированное пиридиновое кольцо . За последние лет было синтезировано большое число антагонистов фолевой кислоты на основе пиридо2, 3,2й, ЗАс1 и 4,3спиримидинов например, соединения , обладающих высокой противоопухолевой активностью и низкой токсичностью . Пиридопиримидины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
ЫНИ,
С начала х годов несколько крупных фармацевтических компаний iI, , I, , x , приступили к созданию нового поколения противоопухолевых препаратов, механизм биологического действия которых основывается на необратимом селективном ингибировании протеинкиназ. Первоначальными объектами исследований стали различные производные 4ариламинохиназолинов, способные необратимо связываться с активными центрами ферментов по месту присоединения АТФ . Работы показали, что наиболее активными соединениями являются хиназолины типа 9, имеющие объемные заместители в положениях 6 и 7 хиназолииового ядра и атомы галогенов в метаположении к аминогруппе в аминофенильном фрагменте. При этом любое замещение хиназолинов по положениям 2, 5 и 8 приводило к полной утрате противоопухолевой активности. С учетом этих данных были разработаны методы синтеза пиридо4,пиримидинов , пиридо3,4йГпиримидинов , пиридо3,2пиримидинов ,,, и пиридо2,3пиримидинов . По сравнению с производными 4ариламинохиназолинами пиридоЭДпиримидины показали на несколько порядков более высокую ингибирующую активность по отношению к протеинкиназам семейства , и , которая для отдельных соединений составила рМ 1С5о 8. При этом наиболее активными оказались производные пиридо3,4спиримидинов I Ю рМ. Пиридо4,3 и пиридо3,2спиримидины показали активность на уровне 0. М, а ингибирующие свойства пиридо2,3бпиримидинов выявить не удалось. В настоящее время наиболее активные представители пиридо3,4 и пиридо 4,3 пиримидинов проходят различные этапы клинических испытаний с целью их дальнейшего использования в качестве лекарственных препаратов для лечения рака груди, легких, желудка, кожи и головного мозга . ОМ, проявляет селективность действия в отношении раковых клеток 1 и высокоэффективны по отношению ко многим видам рака например, рака груди ВТ4 в дозах мгкг два раза в день . В настоящее время производные пиридоМлиримидинов считаются самыми перспективными противоопухолевыми препаратами последнего поколения . В ходе проведения интенсивных работ по выявлению эффективных противовоспалительных препаратов пять лет назад было обнаружено, что многие производные пиридо2,3пиримидинов селективно подавляют деятельность аденозинкиназы, демонстрируя очень высокую противовоспалительную и противоопухолевую активность . Это объяснялось сходством структур молекул аденозина и пирид о 2,3 пиримидинов. Проведенные за последние пять лет исследования показали, что наиболее высокую ингибирующую активность 1С5онМ показывают пиридо 2,пиримидины, молекулы которых содержат азотсодержащие заместители Ъ и объемные заместители К5 . При этом заместители Я
отвечают за высокую селективность и эффективность ингибирующего действия пиридо2,3фиримидинов, тогда как заместители влияют на фармакинетические характеристики данных соединений. В настоящее время многие производные пиридо2,3Лпиримидинов проходят различные стадии клинических испытаний .

Рекомендуемые диссертации данного раздела

28.06.2016

+ 100 бесплатных диссертаций

Дорогие друзья, в раздел "Бесплатные диссертации" добавлено 100 новых диссертаций. Желаем новых научных ...

15.02.2015

Добавлено 41611 диссертаций РГБ

В каталог сайта http://new-disser.ru добавлено новые диссертации РГБ 2013-2014 года. Желаем новых научных ...


Все новости

Время генерации: 0.196, запросов: 121