Дизайн, синтез и изучение связи структуры и анксиолитической активности N-ацилдипептидных аналогов холецистокинина-4

Дизайн, синтез и изучение связи структуры и анксиолитической активности N-ацилдипептидных аналогов холецистокинина-4

Автор: Кирьянова, Екатерина Петровна

Шифр специальности: 02.00.10

Научная степень: Кандидатская

Год защиты: 2008

Место защиты: Москва

Количество страниц: 183 с. ил.

Артикул: 4109579

Автор: Кирьянова, Екатерина Петровна

Стоимость: 250 руб.

Дизайн, синтез и изучение связи структуры и анксиолитической активности N-ацилдипептидных аналогов холецистокинина-4  Дизайн, синтез и изучение связи структуры и анксиолитической активности N-ацилдипептидных аналогов холецистокинина-4 

Содержание
Сокращения
Введение1. л.
Глава 1. Литературный обзор.
1. Холецистокннин, его формы и распространение в организме .
2. Рецепторы холецистокинина
2.1. Подтипы рецепторов холецистокинина и их распространение в организме
2.2. Участки ХЦКрсцепторов и молекул ХЦК, ответственные за взаимодействие.
3. Роль ХЦК его рецепторов в организме.
3.1.Участие в процессах пищеварения
3.2. Взаимодействие холецистокинина с дофаминэргической системой.
3.3. Роль холецистокинина в патофизиологии шизофрении
3.4. Взаимодействие систем холецистокинина и энксфалина при регулировании боли
3.5. Холецистокинин и депрессия
3.6. Участие системы холецистокинина в регуляции паники и тревоги
3.6.1. Исследования на животных
3.6.2. Клинические исследования
3.7. Роль холецистокинина в процессах памяти.
4. Агонисты и антагонисты ХЦКрецепторов
4.1. Агонисты ХЦКрецепторов
4.2. Антагонисты ХЦКIрецепторов.
4.3. Агонисты ХЦКгрецепторов
4.4. Антагонисты ХЦКгрецепторов.
4.5. Фармакологическая активность некоторых антагонистов ХЦКгрецепторов.
Глава 2. Обсуждение результатов
1. Дизайн 1Чацилдипспгидных аналогов ХЦК4 с анксиолитичсскими свойствами
1.1. Предпосылки использования структуры нейроиеитида ХЦК4 как основы
для создания нового анксиолитика.
1.2. Пути создания соединений с антагонистическими свойствами
1.3. Идеи, положенные в основу создания нового антагониста ХЦКгреце1 поров
1.4. Дизайн ретроаналогов ХЦК4 с потенциальными анксиолитическими свойствами
2. Синтез 1Чацилдипсптидов и их конформационио ограниченных аналогов
2.1. Синтез Ыацилдипептидных ретроаналогов ХЦК4.
2.2. Синтез конформационио ограниченных анатогов.
2.2.1. Синтез улактамного аналога, этилового эфира 3фенилгексаноиламино2оксо1пирролидин3индолил2.9пропионовой кислоты соединение XIX.
2.2.2. Синтез дибензазепииовых аналогов
3. Изучение взаимосвязи структуры и активности в ряду 1Чацилдинеитндных ретроаналогов ХЦК4.
3.1. Изучение влияния длины снсйссров
3.2. Подтверждение важной роли индолнльного фармакофорного фрагмента для
проявления активности в сконструированных Ыацилдипептидных аналогах.
3.3 Изучение влияния природы Сконцсвого замещения на фармакологическую активность.
4. Изучение биологически активной конформации Мацилдинентидных ретроаналогов ХЦК
4.1. Выбор между линейной и поворотной конформацией
4.2. Исследование типа поворотной конформации, ответственной за анксиолитическую активность Ыацилдипептидных аналогов ХЦК
4.2.1. Конформациотюс исследование амидов глицин и пролинсодсржащих дипептидов в растворе с помощью НЯМРсиектроскопии.
4.2.2. Конформационное исследование эфиров и Иметиламидов динситидов в растворе с помощью НЯМР спектроскопии
4.3. Выявление типа поворотной конформации, ответственной за анксиолитическую активность Мацилдинсптидных аналогов ХЦК
4.3.1. Конформационный анализ в растворе методом НЯМРсиектроскопии.
4.3.2. Конформационио ограниченные аналоги.
4.4. Фармакофорнос подобие тетрапептида ХЦК4 и его Ыацилдипептидного регроэнантиоаналога.
5. ТЧАцнлдннептндный ретроаналог ХЦК4 ГБ5 соединение IV перспективный селективный анксиолитикИЗ
5.1. Фармакологический профиль
5.2. Оп тимизация синтеза ГБ
Глава 3. Экспериментальная часть.
1. Синтез замещнных дипептидов.
1.1. Синтез хл оран гидридов карбоновых кислот
1.2. Синтез Кациламинокислот.
1.3. Синтез хлоргидратов эфиров триптофана
1.4. Синтез эфиров низкомолекулярных спиртов дипептидов.
1.4.1. Эфиры триптофансодержащих дипептидов
1.4.2. Этиловый эфир М6фенилгексаноилглицил,фенилаланина
1.4.3. Метиловый эфир Н6фенилгексаноилглицилЛгастидина.
1.5. Синтез амидов дипептидов.
1.6. Синтез М5фенилвалерилглицил.триптофана
1.7. Синтез метиламидов фенил ацил гя идилтр и птофано в.
2. Синтез конформациопно ограниченных аналогов
2.1. Синтез этилового эфира 6фенилгексаноилглщилЫаметил,триптофана
2.1.1. Хлоргидрат этилового эфира Гметил1триптофана.
2.1.2. Этиловый эфир Ы6фенилгексаноилглицилметил,триптофана.
2.2. Синтез этилового эфира 3фснилгексаноилами1ю2оксо1 пирролидин3.9индолил2прошЮ1ювой кислоты улактамиый аналог
2.2.1. К6Фспилгекса1ЮилмстиоИН.
2.2.2. Этиловый эфир М6фенилгексаноилметионил1триптофана.
2.2.3. Метилиодид этиловое эфира М6фслилгсксаноил1метионил,триптофана.
2.2.4. Этиловый эфир 3фенилгекса1юиламио2оксо1пирролидин1индолил2ронионовой кислоты
2.3. Синтез производных дибензоазенина
2.3.1. Метиловый эфир2,дигидро5Ндибензо6,азепин5илкарбониламиоЗЛШиндол3илпропионовой кислоты.
2.3.2. Метиловый эфир этоксикарбониламшю, дигидро5НдибензоЬк азепин5илкарбониламиноНиндол3илпропионовой кислоты
3. Подбор оптимальных условий синтеза этилового эфира 1Ч6фенилгексаноил глнц1лтриптофана IV.
3.1. Метод смсшанпых ангидридов.
3.1.1. Рас гвори гель ДМФЛ
3.1.2. Растворитель ЭАДМФЛ
3.1.3. Растворитель СНгСЬ ДМФА.
3.2. Карбодиимидный метод
3.3. Метод активированных эфиров.
Заключение.
Выводы.
Список литературы


Из некоторых исследований следует, что оба типа ХЦКрецепторов могут находиться в трех состояниях, обеспечивающих различное сродство лигандов состояния с высоким, низким и очень низким сродством. Так работы , посвящены сравнению связывания пептида ХЦК и одного из селективных ХЦКантагонистов Ь4,8 с периферическими ХЦКрецепторами. Было установлено, что эндогенный агонист ХЦК связывается с рецепторами в состояниях высокого и низкого сродства, а антагонист Ь4,8 с рецепторами в состояниях низкого и очень низкого сродства. Процентное содержание рецепторов, находящихся в состоянии очень низкого сродства, составляет . Это приводит к тому, что антагонист Ь4,8 связывается с большим количеством ХЦКрецепторов, чем ХЦК. В исследованиях с другим ХЦКантагонистом 1МУ9 было подтверждено, что ХЦКрецептор существует более чем в двух состояниях, регулируемых мембранным впротеином. Гетерогенность ХЦКгрсцспторов была доказана в работах с несколькими лигандами центральных рецепторов. Было установлено, что различные агонисты , также как и различные антагонисты , связываются с разным количеством ХЦКгрсцспторов, чгго и подтолкнуло к идее о существовании нескольких популяций центральных ХЦКрецепторов. Такое разнообразие количества связывающих сайтов может быть объяснено несколькими способами. Возможно, взаимодействие рецептора с различными Цпротеинами, запускающими разные каскады реакций, формирует конформации рецептора с разным сродством к лигандам . Другим объяснением является то, что молекулярное строение лиганда обуславливает большее или меньшее его взаимодействие со связывающим сайтом рецептора, что, в свого очередь, приводит к качественному или неполному взаимодействию рецептора с Сбслком . Рис. Рис. Схематическое изображение ХЦК2типа рецептора I
2. Поскольку структура ХЦКiрецептора была установлена первой, исследования участков периферических рецепторов, ответственных за взаимодействие с холецистокинином, были начаты гораздо раньше. Для выявления карты связывающих фрагментов были использованы многочисленные методы, в том числе фотоаффинная маркировка, точечные мутации структуры, фармакологический и функциональный анализ мутированных рецепторов с помощью большого разнообразия лигандов, молекулярное моделирование. Так, например, при биохимических исследованиях панкреатических ХЦКрецепторов был обнаружен рецептор с укороченным концом. Вывод о существовании укороченной формы рецептора был сделан в результате эксперимента с использованием антагониста ХЦКрецептора V9. V9 взаимодействовал с рассматриваемыми ХЦКрецепторами с меньшим сродством, чем эндогенный агонист X8 и другой аптагопист ХЦКрецепторов 4,8. Одним из объяснений подобного различия в сродстве было отсутствие взаимодействия между концом пептидного лиганда V9, содержащим фотоаффинную метку, и фрагментом ХЦК г рецептора, необходимым для полноценного взаимодействия лигандрецептор и предположительно расположенным между концом и вершиной ТМ1 рецептора . Позднее в результате исследований на клеточных культурах было установлено, что этим фрагментом ХЦКрецептора являются а. Тгр и , образующие прочную водородную связь и соленой мост с фрагментами или 8 в XI. XI. Посредством молекулярного моделирования и исследования рецепторов, содержащих точечные мутации, было установлено несколько других важных фрагментов в структуре ХЦКрецептора, а именно и , расположенные во второй внеклеточной петле и взаимодействующие с тирозином, содержащим сульфатную группу , 6 и 3, расположенные в третьей внеклеточной петле и ТМ6 и взаимодействующие с карбоксильной группой 2 и Сконцсвым амилом ХЦК . Методом молекулярного моделирования было выявлено, что во взаимодействии с V3 и 1 X8 участвует целая группа гидрофобных а. V, 8, I9, РЬеЗЗО, 6,2, 6 и ТугЗбО . Что касается синтетических лигандов, исследование связывающих сайтов для селективных ХЦКагонистов и антагонистов показало, что в отличие от агонистов, чь расположение в рецепторе схоже с эндогенными пептидами , связывающие сайты антагонистов другие и, по крайней мере, отчасти могут не совпадать с основным природным лигандом ,.

Рекомендуемые диссертации данного раздела

28.06.2016

+ 100 бесплатных диссертаций

Дорогие друзья, в раздел "Бесплатные диссертации" добавлено 100 новых диссертаций. Желаем новых научных ...

15.02.2015

Добавлено 41611 диссертаций РГБ

В каталог сайта http://new-disser.ru добавлено новые диссертации РГБ 2013-2014 года. Желаем новых научных ...


Все новости

Время генерации: 0.203, запросов: 121